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Il Trial Clinico
del Mese - A cura del Prof. Carlo Patrono
Aprile 2008
Effect
of Interleukin-6 Receptor Inhibition with Tocilizumab in Patients
with Rheumatoid Arthritis (OPTION Study)
A Double-Blind, Placebo-Controlled, Randomised Trial
Smolen et al. for the OPTION Investigators
Lancet 2008;371:987-997
La terapia dell’artrite
reumatoide è stata rivoluzionata negli ultimi 20 anni
dall’avvento dei farmaci biologici, una nuova classe
di farmaci antiinfiammatori in grado di modificare il decorso
della malattia. L’artrite reumatoide è una malattia
infiammatoria cronica, di origine autoimmunitaria e di natura
sistemica. Alla base dello sviluppo dei farmaci biologici
c’è il progresso delle conoscenze sul ruolo di
alcune citochine infiammatorie, come il tumor necrosis factor
alfa (TNFa), l’interleuchina 1 (IL-1) e l’IL-6,
nella patogenesi dell’artrite reumatoide. Nonostante
la disponibilità di sei farmaci biologici approvati
per il trattamento della malattia, esiste un bisogno terapeutico
non soddisfatto poiché nessuno di questi farmaci è
esente da problemi di risposta terapeutica assente o limitata
nel singolo paziente.
Il tocilizumab è un anticorpo monoclonale umanizzato
diretto contro entrambe le forme (quella espressa sulla membrana
cellulare e quella solubile circolante) del recettore dell’IL-6,
co-sviluppato da Hoffmann-La Roche e Chugai Pharmaceutical.
Dopo due studi di dose-finding in circa 500 pazienti con artrite
reumatoide e inadeguata risposta al metotressate, che hanno
fornito risultati promettenti in termini di efficacia clinica
e tollerabilità, è stato disegnato uno studio
di fase III, lo studio OPTION. L’obiettivo primario
era di valutare l’efficacia del tocilizumab in pazienti
con attività di malattia da moderata a severa, selezionati
in base ad una risposta inadeguata al metotressate e nei quali
tutti gli altri farmaci in grado di modificare il decorso
della malattia (compresi altri farmaci biologici) venivano
sospesi. Lo studio OPTION è quindi un trial clinico
randomizzato, in doppio cieco, di due diverse dosi di tocilizumab
(4 mg/kg e 8 mg/kg), somministrato per via endovenosa ogni
4 settimane per 24 settimane, o placebo aggiunti a dosi stabili
(10-25 mg/settimana) di metotressate, glucocorticoidi per
via orale (= 10 mg/die di prednisone) e FANS.
L’end-point primario era rappresentato dalla proporzione
di pazienti che ottenessero un miglioramento del 20% dei segni
e sintomi dell’artrite reumatoide secondo i criteri
dell’American College of Rheumatology (cosiddetta risposta
ACR20) a 24 settimane. Un campione di 210 pazienti per braccio
avrebbe fornito allo studio un potere statistico del 90% per
evidenziare una differenza tra tocilizumab e placebo, ipotizzando
una risposta ACR20 nel 60% dei pazienti trattati con tocilizumab
rispetto ad un 40% atteso con il placebo.
I 622 pazienti randomizzati avevano un’età media
di 51 anni, erano per l’80% donne, avevano una durata
media di malattia di 7 anni e mezzo, facevano uso di metotressate
alla dose settimanale media di circa 15 mg, uno su due facevano
anche steroidi e due su tre anche FANS. I pazienti che non
avessero raggiunto una risposta di almeno il 20% di miglioramento
di alcune componenti dell’ACR20 alla sedicesima settimana
potevano ricevere una terapia di “salvataggio”
con tocilizumab 8 mg/kg e, se necessario, steroidi per via
intra-articolare.
Dopo 24 settimane di trattamento, il 26% dei pazienti trattati
con placebo aveva ottenuto una risposta ACR20, ma un paziente
su tre aveva avuto bisogno di terapia di “salvataggio”.
Il trattamento con tocilizumab aveva prodotto una percentuale
significativamente più alta di risposta ACR20 (48%
alla dose più bassa e 59% alla dose più alta)
ed una minore proporzione di pazienti che ricorreva alla terapia
di “salvataggio” (uno su sette e uno su dieci,
rispettivamente). Inoltre, il blocco del recettore dell’IL-6
aveva modificato positivamente tutta una serie di end-points
secondari, derivati dalla valutazione soggettiva del paziente
o del medico, o dagli esami di laboratorio. In particolare,
i livelli di proteina C reattiva e la velocità di eritro-sedimentazione
venivano normalizzati dalla dose più alta di tocilizumab
entro due settimane di trattamento e rimanevano stabili per
la durata dello studio.
Sul fronte della sicurezza, nei pazienti trattati con tocilizumab
si sono registrate più infezioni, aumenti transitori
degli enzimi epatici, reazioni cutanee e aumenti persistenti
dei livelli di colesterolo totale (di circa 1 mmol/L) e di
colesterolo LDL (di circa 0,5 mmol/L), rispetto ai pazienti
trattati con placebo.
Quindi, il blocco del recettore dell’IL-6 produce un
rapido e persistente miglioramento dei segni e sintomi dell’infiammazione
sinoviale. Lo studio OPTION, tuttavia, non ci dice se questo
miglioramento indiscutibile di “soft” end-points
si traduca in un rallentamento del danno strutturale prodotto
dalla progressione della malattia (“hard” end-point
di efficacia negli studi dell’artrite reumatoide). Non
sorprendentemente, dato il ruolo dell’IL-6 nella risposta
immunitaria, il blocco del suo recettore produce più
infezioni, soprattutto a carico delle vie respiratorie superiori.
Meno scontata, e più controversa, appare invece l’interpretazione
delle modifiche dell’assetto lipidico indotte da tocilizumab,
che confermano quelle già riscontrate negli studi di
fase II. Gli autori dello studio OPTION attribuiscono queste
modifiche al miglioramento dell’infiammazione cronica
e sostengono che aumenti dei livelli lipidici si riscontrano
anche con altre terapie efficaci, compresi gli inibitori del
TNF-a. L’editoriale di Tim Bongartz (Lancet 2008;371:961-963)
esprime cautela sull’uso di un nuovo farmaco “that
significantly increases predictors of cardiovascular morbidity
and mortality – especially if agents with similar efficacy
are available that influence these predictors to a lesser
extent”. In realtà, in assenza di studi comparativi
“testa a testa” tra tocilizumab ed altri farmaci
biologici, è difficile sostenere – sulla base
di confronti indiretti – che l’aumento della colesterolemia
associato con il blocco dell’IL-6 sia maggiore di quello
che accompagna l’inibizione del TNF-a. Va comunque ricordato
che una differenza persistente nel livello di colesterolo
LDL, come quella registrata nello studio OPTION, ha un impatto
misurabile sul rischio di eventi vascolari maggiori e sull’aspettativa
di vita (Cholesterol
Treatment Trialists’ Collaborators, Lancet
2008;371:117-125). Chiaramente, la dimensione cardiovascolare
della sicurezza a lungo termine del tocilizumab dovrebbe essere
collocata al primo posto di un’agenda di priorità
per gli studi futuri di questo interessante agente biologico.
Un’ultima considerazione sul disegno dello studio OPTION.
Per un paziente con artrite reumatoide in fase attiva e con
risposta inadeguata al metotressate, il quesito clinicamente
rilevante (ed eticamente accetabile) dovrebbe essere se il
tocilizumab sia più efficace rispetto alle opzioni
terapeutiche oggi disponibili (es, un anti-TNFa), e non se
il tocilizumab sia più efficace di un placebo. Sappiamo
che le autorità regolatorie prediligono i confronti
verso placebo, perché sono quelli più facili
da decifrare. Sappiamo che le aziende farmaceutiche preferiscono
questo tipo di confronto, perché meno rischioso d’insuccesso
e anche molto meno oneroso (per le ovvie differenze di calcolo
della dimensione del campione). Tuttavia, non è necessariamente
nell’interesse dei pazienti, e ce ne dovremmo ricordare
ogni qual volta esaminiamo questo tipo di studi in comitato
etico. Dubito anche che sia nell’interesse della comunità
medico-scientifica in termini di progresso delle conoscenze.
Any comments?
Carlo Patrono
Istituto di Farmacologia
Università Cattolica del Sacro Cuore
Roma
carlo.patrono@rm.unicatt.it
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