| Il Trial Clinico
del Mese - A cura del Prof. Carlo Patrono
Marzo 2008
Oral
buflomedil in the prevention of cardiovascular events in patients
with peripheral arterial obstructive disease
A randomized, placebo-controlled, 4-year study
LIMB Study Group, Circulation 2008; 117:816-822
Confesso che, dopo tanti risultati
negativi, sono stato attratto a leggere questo studio dai
dati estremamente positivi riportati nell’abstract.
Si tratta di un trial clinico randomizzato del buflomedil
verso placebo in pazienti con vasculopatia periferica ostruttiva.
Questa localizzazione della malattia aterotrombotica è
caratterizzata da lesioni vascolari che limitano il flusso
di sangue agli arti inferiori e sono responsabili di sintomatologia
dolorosa in seguito a esercizio fisico, limitando la distanza
che il paziente può camminare senza dolore (cosiddetta,
claudicatio intermittens). Tuttavia, la localizzazione periferica
della malattia è anche spia di una aterosclerosi diffusa
ad altri distretti vascolari, e le complicanze maggiori in
questi pazienti sono rappresentate da infarto miocardico e
ictus cerebrale di natura ischemica. Pertanto, i pazienti
con vasculopatia periferica – a causa dell’alto
rischio cardiovascolare – sono normalmente trattati
con il solito repertorio di farmaci in grado di ridurre il
rischio di eventi vascolari di natura aterotrombotica: aspirina
o clopidogrel (a seconda dei paesi e della rimborsabilità
del clopidogrel), ACE-inibitori e statine.
Una diversa classe di farmaci di largo impiego in questa patologia
è rappresentata da molecole con proprietà “vasoattive”
che, attraverso diversi meccanismi d’azione, riducono
la sintomatologia ischemica aumentando la distanza di cammino
libera da dolore. Queste includono la pentossifillina, il
cilostazolo (gli unici approvati dalla Food and Drug Administration)
e varie altre molecole, tra le quali il buflomedil. Questo
farmaco è un a1-, a2-adrenolitico approvato in Europa
per l’indicazione in questione. Dopo circa 20 anni di
ricerca clinica sul buflomedil, la più recente Cochrane
Database Systematic Review (de Backer et al, 2008; (1):CD000988)
conclude che “there is little evidence available to
evaluate the efficacy of buflomedil for intermittent claudication”.
Quindi, ben venga uno studio clinico che decida di valutare
l’impatto di questo farmaco sulle complicanze cardiovasacolari
di circa 2.000 pazienti trattati in media per circa 3 anni.
Il protocollo dello studio LIMB prevedeva che altri vasodilatatori
fossero interrotti e che i pazienti non in trattamento con
farmaci antitrombotici fossero incoraggiati a utilizzare aspirina
(75-100 mg/die) o anticoagulanti orali. Il dosaggio di buflomedil
doveva essere aggiustato in base alla funzione renale, e compreso
tra i 150 e 300 mg bid. L’end-point primario dello studio
era rappresentato dalla combinazione di morte per cause cardiovascolari,
infarto miocardico non fatale, ictus non fatale, deterioramento
sintomatico della vasculopatia periferica (definito con criteri
clinici o strumentali, o dalla implementazione di nuove strategie
terapeutiche), o amputazione dell’arto. Come dire, di
tutto di più: un mix di “soft” end-points
che riflettono – presumibilmente – la progressione
della malattia aterosclerotica periferica, e di “hard”
end-points che riflettono le complicanze trombotiche della
malattia aterosclerotica a livello cardiaco e cerebrale. L’ipotesi
primaria era che il buflomedil fosse superiore al placebo
nel prevenire questi “eventi cardiovascolari”.
Il calcolo della dimensione del campione era basato su queste
attese: che l’incidenza di eventi nel gruppo placebo
fosse compresa tra il 20 e il 24% a tre anni e che il buflomedil
riducesse il rischio di questi eventi del 25%.
Le caratteristiche di base dei 2078 pazienti randomizzati
erano alquanto insolite: età mediana, 61 anni; soltanto
il 15% diabetici; tre su quattro trattati con aspirina, uno
su tre trattato con ACE-inibitori e soltanto uno su sei trattato
con statine. E’ vero, il reclutamento dei pazienti è
avvenuto tra il 2000 e il 2002 e il follow-up è stato
completato nel 2004, ma non stiamo parlando della preistoria.
Evidenza dell’efficacia della simvastatina in questo
tipo di pazienti era stata pubblicata nel 1998 sulla base
di un’analisi per sottogruppi dello studio 4S, e confermata
nel 2003 da uno studio con atorvastatina. E’ vero che
26 dei 123 centri partecipanti si trovavano in Russia, Repubblica
Ceca e Ungheria, ma la stragrande maggioranza dei centri erano
in Francia.
Altra sorpresa: il tasso di eventi cardiovascolari registrati
dopo circa 3 anni nel gruppo di controllo è risultato
molto più basso dell’atteso: 12,4%. Nonostante
tutto ciò, il buflomedil riduceva il rischio di queste
complicanze del 26% (rischio relativo, 0,74; intervallo di
confidenza al 95%, 0,60-0,92; P= 0,0163). Tuttavia, se si
esamina attentamente la scomposizione di questo dato aggregato,
ci si accorge che circa la metà dell’apparente
beneficio è spiegata dalla riduzione degli “eventi”
di deterioramento della vasculopatia periferica. Il tasso
annuale dei veri eventi vascolari maggiori (infarto, ictus
o morte per cause cardiovascolari) era del 2,4% nel gruppo
placebo e del 2,0% nel gruppo buflomedil (una differenza statisticamente
non significativa). Un adeguato trattamento degli stessi pazienti
con statine e ACE-inibitori avrebbe prodotto risultati migliori
su questo fronte. Il profilo di tollerabilità del farmaco
– come spesso accade in questi casi – è
risultato simile a quello del placebo. Gli autori del lavoro
concludono che l’uso del buflomedil dovrebbe essere
considerato in aggiunta a un trattamento antiaggregante piastrinico
nei pazienti con vasculopatia periferica sintomatica.
Perché un vasodilatatore periferico dovrebbe ridurre
il rischio di eventi di natura trombotica? Gli autori del
lavoro sostengono che il buflomedil è in grado di ridurre
l’aggregazione piastrinica e di prevenire l’adesione
leucocitaria all’endotelio durante ipossia, ma nelle
conclusioni dicono “the exact mechanism of action of
buflomedil remains to be elucidated”. E’ vero
che l’attivazione piastrinica ha un ruolo importante
sia nello sviluppo della placca aterosclerotica che nelle
complicanze trombotiche dell’aterosclerosi (Davì
& Patrono, N Engl J Med 2007;357:2482-94).
Tuttavia, l’evidenza citata dagli autori circa un effetto
anti-aggregante piastrinico del buflomedil (Ryckewaert
et al, Haemostatis 1990;20:181-91) è relativa
ad una inibizione dell’aggregazione indotta da adrenalina,
a concentrazioni micromolari, e a modesti effetti sulla risposta
piastrinica all’ADP e al collagene, a concentrazioni
millimolari.
Era realistico attendersi una riduzione di un quarto degli
eventi vascolari maggiori in pazienti trattati con aspirina?
Lo studio CHARISMA (Bhatt
et al, N Engl J Med 2006;354:1706-17), che includeva
circa 2.800 pazienti con vasculopatia periferica sintomatica,
ha fallito nel dimostrare un beneficio di queste dimensioni
del clopidogrel in combinazione con aspirina rispetto alla
sola aspirina (Bhatt
et al, J Am Coll Cardiol 2007;49:1982-8).
Quindi, quali conclusioni trarre dallo studio LIMB? Innanzitutto,
il suo disegno e la scelta dell’end-point primario non
riflettono le linee guida regolatorie per gli studi clinici
della vasculopatia periferica ed è poco verosimile
che l’indicazione e la rimborsabilità del buflomedil
vengano modificate dai risultati di questo studio. Dal punto
di vista conoscitivo, la sostanziale incertezza circa il meccanismo
d’azione del buflomedil e la eterogeneità dei
meccanismi alla base della progressione della vasculopatia
periferica, rispetto ai meccanismi delle complicanze trombotiche
cardiache e cerebrali, non consentono di trarre conclusioni
univoche sulla fisiopatologia di questa malattia.
L’editoriale di M.S. Conte (Circulation
2008;117:717-719) che accompagna la pubblicazione
dello studio LIMB conclude “The clinical evidence to
date does not support the inclusion of buflomedil among the
few pharmacological agents that provide meaningful benefit
for PAD patients”. Difficile essere più lapidari
di così.
Carlo Patrono
Istituto di Farmacologia
Università Cattolica del Sacro Cuore
Roma
carlo.patrono@rm.unicatt.it
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