|
Dopo circa 10 anni di stasi,
il campo dei farmaci antiaggreganti piastrinici sta vivendo
una stagione di relativa innovazione. Quattro nuove molecole
sono in fase 3 di sviluppo clinico ed una decina di trial
clinici randomizzati sono stati pianificati, sono in corso
o appena completati in circa 100.000 pazienti con patologia
aterotrombotica a livello coronarico o cerebrovascolare. Tra
questi, lo studio TRITON-TIMI 38 è stato recentemente
completato ed i risultati presentati il 4 novembre 2007 al
Meeting dell’American Heart Association e pubblicati
contemporaneamente online sul New England Journal of Medicine
(www.nejm.org).
Si tratta di uno studio che ha messo a confronto il prasugrel
con il clopidogrel in 13.608 pazienti con sindromi coronariche
acute (tutti, ovviamente, trattati con aspirina) per i quali
era previsto un intervento di rivascolarizzazione coronarica
percutanea (PCI). Il prasugrel è una tienopiridina
con lo stesso meccanismo d’azione del clopidogrel (inattivazione
permanente del recettore piastrinico dell’ADP, P2Y12)
sviluppata congiuntamente da Daiichi Sankyo ed Eli Lilly.
La differenza maggiore tra prasugrel e clopidogrel sembra
essere legata alla più completa e riproducibile trasformazione
epatica del profarmaco nel metabolita attivo del primo rispetto
al secondo. Questo si traduce in una inibizione dell’aggregazione
piastrinica da ADP più rapida, più profonda
e con minore variabilità interindividuale dopo somministrazione
di prasugrel nei confronti del clopidogrel.
Pertanto, lo studio TRITON-TIMI 38 è al contempo uno
studio registrativo di fase 3 della nuova tienopiridina, ed
uno studio meccanicistico per testare l’ipotesi (niente
affatto scontata) che una maggiore inibizione dell’aggregazione
piastrinica da ADP si traduca in una riduzione degli eventi
ischemici con un aumento accettabile delle complicanze emorragiche.
Mission impossible? Probabilmente no. Sebbene i mediatori
dell’attivazione piastrinica che giocano un ruolo importante
nella trombosi arteriosa siano gli stessi che contribuiscono
all’emostasi primaria (Davì & Patrono, N
Engl J Med, in press), è biologicamente plausibile
che, selezionando pazienti ad alto rischio di complicanze
ischemiche e basso rischio di sanguinamenti, il bilancio tra
la riduzione delle prime ed aumento dei secondi possa risultare
favorevole. Ed è questa la strategia seguita dal gruppo
cooperativo TIMI (www.TIMI.org),
guidato da Eugene Braunwald a Boston, con un’ampia partecipazione
internazionale. I pazienti con sindromi coronariche acute
(3 su 4 con angina instabile o infarto miocardico senza sopra-slivellamento
del tratto ST, e 1 su 4 con infarto con elevazione del tratto
ST) sono stati selezionati per essere a rischio cardiovascolare
medio-alto e basso rischio di complicanze emorragiche, attraverso
opportuni criteri di inclusione ed esclusione. Inoltre, il
protocollo dello studio prevedeva che l’adeguatezza
dell’anatomia coronaria per l’intervento di PCI
fosse nota prima della randomizzazione. Questo ha fatto sì
che il trattamento in studio sia stato somministrato durante
la PCI in 3 pazienti su 4, favorendo in tal modo il prasugrel
rispetto al clopidogrel per le considerazioni farmacocinetiche
sopra esposte, per lo meno in termini di impatto sulle complicanze
ischemiche peri-procedurali.
I risultati principali dello studio TRITON dimostrano che
l’incidenza dell’end-point primario (il solito
composito di infarto miocardico non fatale, ictus non fatale
o morte per cause cardiovascolari) al termine del follow-up
(circa 15 mesi) è stata significativamente più
bassa del 19%, in termini relativi, e del 2,2% in termini
assoluti, nei pazienti trattati con prasugrel (9,9%) rispetto
a quelli trattati con clopidogrel (12,1%), con incertezza
statistica molto contenuta intorno alla stima di questa riduzione
(rischio relativo 0,81; 95% CI, 0,73-0,90). Il beneficio del
nuovo trattamento si osservava precocemente (già a
3 giorni dalla randomizzazione) e si manteneva durante tutto
il follow-up. Quindi, sia la più rapida che la più
intensa inibizione dell’aggregazione piastrinica da
ADP associate all’uso del prasugrel hanno contribuito
alla riduzione degli eventi ischemici rispetto alla terapia
standard. Tuttavia, se guardiamo alla differenza numerica
di questi eventi nell’end-point composito (138 eventi
in meno nel gruppo prasugrel rispetto al gruppo clopidogrel),
scopriamo che questa differenza è interamente spiegata
dalla differenza numerica in uno solo dei tre componenti,
l’infarto miocardico non fatale, senza differenze statisticamente
significative nell’ictus non fatale e nella mortalità
cardiovascolare. E’ vero che l’infarto non fatale
rappresenta circa il 70% di tutti gli eventi ischemici, e
tuttavia non si vede neanche un trend di riduzione per le
complicanze cerebrovascolari, mentre c’è un trend
di riduzione della mortalità per cause cardiovascolari.
È riportata anche una riduzione statisticamente significativa
nell’incidenza di infarto miocardico seguito da morte
per cause cardiovascolari: dal 0,7% del gruppo clopidogrel
al 0,4% del gruppo prasugrel, una differenza assoluta di 3
morti evitate dal prasugrel per 1000 pazienti trattati. Sono
risultati ridotti anche diversi end-point secondari di efficacia,
compresa la trombosi definita o probabile dello stent, sia
nel caso di stent metallici che di stent a rilascio di farmaci.
E sul fronte della sicurezza del nuovo trattamento? Non sorprende
che l’uso del prasugrel produca più complicanze
emorragiche maggiori (così definite secondo i criteri
TIMI) rispetto al clopidogrel: 2,4% verso 1,8%, un aumento
relativo del rischio di circa un terzo ed un eccesso assoluto
di 6 sanguinamenti maggiori per 1000 pazienti trattati. Questo
eccesso comprende anche un numero significativamente maggiore
di sanguinamenti fatali: 3 per 1000 pazienti trattati con
prasugrel. Quindi, per ogni morto in meno come conseguenza
di un infarto miocardico c’era un morto in più
come conseguenza di una emorragia. Facendo il confronto tra
numero di pazienti da trattare per circa 15 mesi per evitare
un evento ischemico fatale o non fatale (NNT=46) e quello
per provocare un evento emorragico maggiore fatale o non fatale
(NNH=167), il rapporto sembra favorevole al trattamento con
prasugrel rispetto al trattamento standard con clopidogrel.
Tuttavia, come notato sopra, i criteri di inclusione ed esclusione
dello studio fanno sì che questo rapporto beneficio/rischio
rifletta il miglior scenario possibile per il prasugrel, e
cioè quello di pazienti ad alto rischio di complicanze
ischemiche e basso rischio di complicanze emorragiche. E’
verosimile, ed almeno in parte confermato da alcune analisi
per sottogruppi (con tutti i limiti di queste analisi) effettuate
post-hoc dagli Autori, che tale rapporto beneficio/rischio
possa essere molto diverso in pazienti con sindromi coronariche
acute a rischio ischemico medio-basso e rischio emorragico
medio-alto. E’ interessante notare come sia gli autori
dello studio che l’editoriale (Bhatt
DL, N Engl J Med 2007; 357:2078-81) che accompagna
l’articolo enfatizzino nelle conclusioni la necessità
di valutare sia il rischio cardiovascolare che il rischio
emorragico del singolo paziente, ai fini di una scelta individualizzata
della terapia antitrombotica più adeguata. Per andare
in questa direzione, sarà necessario sviluppare algoritmi
predittivi e/o identificare biomarker del rischio emorragico,
oggi sostanzialmente inesistenti.
Viste le analogie di “classe” tra prasugrel e
clopidogrel, era possibile ottenere gli stessi effetti del
primo con una dose più alta del secondo? Apparentemente
no, sulla base di uno studio dello stesso gruppo TIMI (PRINCIPLE-TIMI
44) che dimostra come anche una dose doppia di clopidogrel
rispetto a quella adoperata nello studio TRITON-TIMI 38 non
raggiunga lo stesso effetto inibitorio sull’aggregazione
piastrinica da ADP del prasugrel (Wiviott et al., Circulation,
in press), per una verosimile saturabilità della formazione
del metabolita attivo del clopidogrel a livelli insufficienti
per inattivare completamente il recettore P2Y12. Se non emergeranno
sorprese nell’iter registrativo del prasugrel (è
da verificare in altri studi l’apparente aumento di
cancro del colon notato in questo studio), l’ampliamento
dell’armamentario terapeutico con l’arrivo di
una terza tienopiridina potrebbe rappresentare un vantaggio
per i pazienti con sindromi coronariche acute, qualora la
definizione dell’indicazione da parte delle autorità
regolatorie ed il comportamento prescrittivo dei cardiologi
siano coerenti con un approccio individualizzato alla terapia
antitrombotica, sulla base delle considerazioni sopra esposte.
Seguiremo questi sviluppi e vi terremo informati. Buone letture!
Carlo Patrono
Istituto di Farmacologia
Università Cattolica del Sacro Cuore
Roma
carlo.patrono@rm.unicatt.it
|
