SOCIETA' ITALIANA DI FARMACOLOGIA - La ricerca sui farmaci
LO STUDIO OSSERVAZIONALE DEL MESE

Lo Studio Osservazionale del Mese – A cura del Dr. Giampiero Mazzaglia
Aprile 2008

Class effects of statins in elderly patients with congestive heart failure: a population-based analysis
Rinfret S, et al.
Am Heart J. 2008 Feb;155(2):316-23

Nel corso degli ultimi anni l’effetto benefico del trattamento con statine in pazienti affetti da scompenso cardiaco congestizio (CHF) è stato supportato da un numero crescente di evidenze. Mentre la potenziale efficacia di questi farmaci nella prevenzione primaria e secondaria degli eventi ischemici coronarici e cerebrali sembra associata alla riduzione dei valori di LDL-colesterolo (LDL-C) circolante, l’effetto benefico sul CHF sembra maggiormente associato a meccanismi pleiotropici indipendenti dall’LDL-C, come ad esempio l’effetto antitrombotico ed antiinfiammatorio, l’inibizione dell’ipertrofia miocardica e la riduzione dello stress ossidativo (Tousoulis D, et al. Int J Cardiol 2007;115:144-50).
Le statine differiscono tra loro per parecchie caratteristiche, come il metabolismo epatico e renale, l’emivita, l’azione sulle altre componenti lipidiche, la biodisponibilità e la capacità di riduzione dell’LDL-C. Ciononostante, da un punto di vista strettamente terapeutico la riduzione dei livelli di colesterolo rappresenta ad oggi l’unica evidenza certa che differenzia significativamente le diverse statine. Per questo motivo gli effetti sugli eventi cardiovascolari associati ad una strategia più aggressiva di riduzione dell’LDL-C sono ancora oggetto di discussione. Nei pazienti affetti da CHF esistono evidenze ancora più limitate sull’importanza dell’LDL-C, rispetto ai meccanismi pleiotropici, nella riduzione della mortalità cardiovascolare; queste limitate evidenze rendono pertanto difficile ipotizzare se esiste una potenziale superiorità di una statina rispetto ad altre, oppure se questa categoria di farmaci esercita un cosiddetto effetto di classe in questa particolare coorte di pazienti.
Il presente studio di coorte, pubblicato su American Heart Journal, è stato realizzato al fine di valutare se esista un effetto di classe a lungo termine delle statine sulla riduzione della mortalità in pazienti affetti da CHF.

I pazienti di età >65 anni, con diagnosi primaria di CHF, sono stati selezionati sulla base dei dati provenienti dalle schede di dimissione ospedaliera (SDO) delle province Canadesi di Quebec, Ontario e British Columbia, estratti nel periodo 1 Gennaio 1998 - 31 Dicembre 2002. Tali informazioni sono state legate, attraverso il codice criptato di identificazione del paziente, con le banche dati delle assicurazioni Canadesi, contenenti informazioni cliniche, procedure diagnostiche e prescrizioni farmacologiche. Per aumentare la specificità della diagnosi di dimissione ospedaliera per CHF e per evitare il più possibile l’incapacità di tracciare i pazienti nel corso del follow-up, sono stati esclusi dall’analisi i soggetti che presentavano le seguenti caratteristiche: (1) precedenti ricoveri per scompenso, (2) ammessi o dimessi da centri di lungo degenza, (3) residenti fuori dalla provincia nel quale risultavano ricoverati, (4) codici dell’assicurazione sanitaria non validi, (5) diagnosi secondaria di CHF, (6) trasferimento in altro ospedale.
L’endpoint primario era rappresentato dalla mortalità, mentre l’esposizione era basata sulla prima statina prescritta successivamente alla dimissione. Su questi presupposti i pazienti sono stati classificati in base alle seguenti coorti di esposizione: atorvastatina, pravastatina, simvastatina, lovastatina. Il follow-up è stato calcolato a partire dalla data di prima prescrizione (Index date) fino alla morte del paziente o alla fine del periodo di osservazione. Per la valutazione del pattern di persistenza sono stati registrati i pazienti che interrompevano il trattamento o che cambiavano la terapia assumendo una statina differente (switch). L’aderenza al trattamento è stata calcolata attraverso il rapporto tra il numero di giorni teorici di esposizione al trattamento iniziale diviso il numero di giorni di follow-up (proportion of days covered [PDC]). Sono stati considerati aderenti i soggetti che risultavano esposti al trattamento per almeno l’80% dell’intero follow-up. L’effetto della dose è stato valutato attraverso la determinazione della dose iniziale e la creazione di una variabile binaria definita dagli autori: “at or above most frequently used dose”. Per atorvastatina la dose raccomandata è stata considerata 10mg/die, mentre per le altre statine osservate 40mg/die.
Per tutti i pazienti arruolati sono, state ricavate informazioni demografiche, cliniche (presenza di malattie concomitanti), e farmacologiche (potenziale terapia in corso). L’associazione tra le diverse statine e la sopravvivenza è stata valutata attraverso le curve di Kaplan-Meier ed l’analisi multivariata di Cox. Il modello utilizzato prevedeva l’aggiustamento per potenziali fattori di confondimento tempo-dipendente visto che sia l’aderenza, che le caratteristiche cliniche e farmacologiche dei soggetti potevano modificarsi nel corso del follow-up.

Su un totale di 206423 pazienti ospedalizzati per CHF, solo 15368 hanno soddisfatto tutti i criteri di elegibilità all’osservazione. Di questi 6670 (43.4%) hanno ricevuto una prima prescrizione di atorvastatina, 4261 (27.7%) di simvastatina, 3209 (20.9%) di pravastatina e 1228 (8.0%) di lovastatina. I pazienti appartenenti alle quattro coorti di esposizione non hanno mostrato rilevanti differenze demografiche e cliniche, ad eccezione dell’atorvastatina maggiormente utilizzata nei diabetici e la lovastatina meno utilizzata nei maschi. La compliance è risultata simile e sostanzialmente adeguata per tutte le coorti: la totalità dei pazienti ha avuto l’83% del PDC totale durante il follow-up con una percentuale di pazienti aderenti del 74%. La dose media è risultata generalmente più bassa rispetto a quella consigliata per la maggior parte delle statine (82% dei pazienti <20mg/die), ad eccezione dell’atorvastatina la cui dose consigliata è la minima disponibile (i.e. 10mg).

Relativamente all’endpoint primario i risultati del presente studio sono stati i seguenti:

• Il trattamento con pravastatina (HR 0.94, IC 95% 0.83-1.07), lovastatina (HR 1.02, IC 95% 0.88-1.17), o simvastatina (HR 0.92, IC 95% 0.83-1.01), ha mostrato un efficacia simile nella riduzione del rischio di mortalità rispetto all’atorvastatina (molecola di riferimento), anche dopo aggiustamento per una serie di variabili come uso corrente di altri farmaci, dose di statina, sesso, età e comorbidità.
• L’esposizione tempo-dipendente alle statine è risultata altamente protettiva sulla mortalità (HR 0.35, IC 95% 0.31-0.40), sebbene un dosaggio >10mg per atorvastatina e >40mg per le altre statine non ha prodotto benefici aggiuntivi.
• L’esclusione di pazienti con pregresso infarto del miocardio, sottoposti a procedure di rivascolarizzazione o bypass nei 3 anni precedenti non ha prodotto alcun effetto differente sulla mortalità rispetto all’analisi principale.

Secondo i risultati del presente studio, in pazienti anziani ospedalizzati per scompenso cardiaco non esistono significative differenze nell’effetto di riduzione della mortalità tra le quattro molecole di statine osservate; esiste viceversa un importante effetto di classe. Tale riduzione non sembra associata ad eventuali aumenti del dosaggio e pertanto appare indipendente dall’effetto delle statine sui livelli ematici di LDL-C. Questa evidenza sembra confermata da studi clinici condotti su pazienti non affetti da patologie coronariche nei quali le statine hanno mostrato un miglioramento della funzione endoteliale, una riduzione dei livelli di alcuni fattori dell’infiammazione (TNF-a, IL-6, proteina C reattiva), una riduzione di alcuni agenti pro-trombotici, nonché un miglioramento della frazione di eiezione. Secondo gli autori, un eccessiva riduzione dei livelli di LDL-C potrebbe addirittura produrre effetti indesiderati. Infatti, si potrebbe verificare un potenziale aumento della mortalità dovuto ad una riduzione di una lipoproteina che ha la funzione di legare un endotossina pro-infiammatoria. L’assenza di tale lipoproteina-legante favorirebbe pertanto l’assorbimento di questa endotossina nel circolo ematico dove esplicherebbe una funzione tossica (Rauchhaus M, et al. Lancet 2000; 356:930-3). Gli autori, sulla base dei dati a loro disposizione, non sono in grado di confermare questa ipotesi, sebbene l’incremento del dosaggio è risultato associato ad un aumento non significativo della mortalità. Ad oggi la spiegazione più razionale dal punto di vista epidemiologico è il confounding by indication in quanto si potrebbe verificare che i soggetti più severi (i.e. con maggior probabilità di decesso) ricevano statine a dosaggi più elevati.
In conclusione, gli autori ritengono, vista l’assenza di differenze tra le statine considerate nella prevenzione della mortalità, che tali molecole agiscano con un effetto di classe indipendente dalla capacità di riduzione dei livelli di LDL-C ed al dosaggio relativamente basso. Sebbene tale ipotesi debba essere confermata da ulteriori studi osservazionali e da RCT, essa potrebbe avere delle importanti implicazioni in termini di politica sanitaria visto il differente costo tra le diverse statine dovuto anche alla scadenza del brevetto di alcune di esse.

Giampiero Mazzaglia
Società Italiana di Medicina Generale
Agenzia Regionale di Sanità della Toscana
Firenze
mazzaglia.giampiero@simg.it