| Lo Studio Osservazionale del
Mese – A cura del Dr. Giampiero Mazzaglia
Febbraio 2008
Increased
Bleeding Risk With Concurrent Use of Selective Serotonin Reuptake
Inhibitors and Coumarins - Schalekamp T, et al.
Arch Intern Med 2008;168(2):180-185.
I derivati cumarinici (i.e. warfarin,
acenocumarolo) vengono comunemente utilizzati nella prevenzione
delle complicanze trombo-emboliche in pazienti affetti da
fibrillazione atriale cronica, protesi valvolari cardiache,
tromboembolismo venoso e coronaropatie. Il problema maggiore
associato alla gestione di tali farmaci è rappresentato
dal basso indice terapeutico e dall’alta probabilità
di interazione con altri farmaci, che ha come conseguenza
l’aumento del rischio di sanguinamento. Tale rischio
è stato ampiamente dimostrato dall’associazione
tra derivati cumarinici ed aspirina, corticosteroidi e FANS.
Diversi studi osservazionali, sia quelli condotti con i database
della medicina generale, sia quelli condotti con database
amministrativi, riportano un aumento del rischio di sanguinamento
gastrointestinale associato all’uso di inibitori selettivi
della ricaptazione della serotonina (SSRIs).
Queste evidenze hanno portato a formulare l’ipotesi
di un interazione farmacocinetica tra SSRIs e derivati cumarinici.
Ad oggi è noto che la fluoxetina e la fluvoxamina inibiscono
l’enzima CYP2C9, il principale enzima che metabolizza
i derivati cumarinici. Tuttavia, questa evidenza farmacologica
non è stata confermata da un reale aumento del rischio.
In questo senso, il presente studio caso-controllo “nested”,
pubblicato su Achives of Internal Medicine, ha l’obiettivo
di verificare se l’uso concomitante di derivati cumarinici
ed SSRIs è associato all’insorgenza di sanguinamento
gastrointestinale e non gastrointestinale.
I dati sono stati ricavati dal database PHARMO Record Linkage
System (Pharmo Institute, Utrecht, the Netherlands). Il sistema
comprende informazioni demografiche e la storia clinica completa
e corredata a dati di ospedalizzazione di circa 2 milioni
di individui residenti in 25 comunità olandesi. La
popolazione sotto osservazione ha coinvolto i soggetti che
per la prima volta hanno ricevuto, a partire dal 1991, una
nuova prescrizione di derivati cumarinici (acenocumarolo e
fenprocumone, strutturalmente simile al warfarin e dispensato
in Olanda). Sono stati esclusi tutti i pazienti con una storia
clinica di sanguinamento, precedente alla prima prescrizione
di derivati cumarinici. I pazienti sono stati seguiti fino
al primo ricovero per sanguinamento (data indice) o fino alla
fine del follow-up per morte o interruzione della terapia.
Poiché in un database amministrativo non è possibile
individuare la dose effettivamente prescritta, è stata
assunta come fine del trattamento l’assenza di una prescrizione
in un periodo di oltre 180 giorni, successiva alla data della
prescrizione precedente.
I casi sono stati identificati attraverso le schede di dimissione
ospedaliera. Per ogni caso sono stati selezionati 4 pazienti
non ospedalizzati, appaiati per sesso, età, farmaco
utilizzato (acenocumarolo o fenprocumone) ed area geografica.
Le finestre di esposizione al trattamento con SSRIs (citalopram,
escitalopram, fluvoxamina, fluoxetina, paroxetina, sertralina)
sono state definite come segue: (1) “current users”:
soggetti che risultano in trattamento al momento della data
indice; (2) “recent users”: soggetti in trattamento
nei trenta giorni precedenti alla data indice; (3) “past
users”: soggetti trattati nel periodo precedente a trenta
giorni dalla data indice. L’associazione tra trattamento
concomitante di SSRIs più derivati cumarinici e sanguinamento
è stata valutata attraverso modelli di regressione
logistica ed aggiustata per potenziali fattori di confondimento,
come uso corrente di FANS, antiaggreganti, corticosteroidi,
gastroprotettori ed altri potenziali inibitori ed induttori
del metabolismo dei derivati cumarinici. L’analisi è
stata stratificata per sanguinamento gastrointestinale e sanguinamento
non gastrointestinale. E’ stato analizzato separatamente
anche il sanguinamento intracranico, che rappresenta potenzialmente
l’evento più severo tra quelli di natura non
gastrointestinale. L’analisi è stratificata anche
in relazione ai farmaci SSRIs: quelli che inibiscono l’enzima
CYP2C9 e tutti gli altri SSRIs.
Su un totale di 70201 pazienti
trattati con derivati cumarinici, sono stati identificati
2403 casi ospedalizzati per eventi di sanguinamento (1,82
per 100 anni-persona). Di questi, 555 non sono stati appaiati
ad alcun controllo lasciando pertanto un campione finale composto
da 1848 casi e 5818 controlli. In relazione agli obiettivi
primari dello studio sono stati evidenziati i seguenti risultati:
- L’uso
di SSRIs ha aumentato, rispetto ai soggetti trattati esclusivamente
con derivati cumarinici, il rischio di ospedalizzazione per
sanguinamento non gastrointestinale (OR: 1.7; 95% CI: 1.1-2.5),
ma non di sanguinamento gastrointestinale (OR: 0.8; 95% CI:
0.4-1.5).
- Un analisi condotta separatamente per il sanguinamento intracranico
indica un aumento, sebbene non significativo, associato all’uso
di SSRIs (OR: 1.6; 95% CI: 0.7-3.4). In questo caso resta
da stabilire se la non significatività è associata
ad una insufficiente numerosità campionaria oppure
ad un effettiva mancanza di effetto.
- Le analisi condotte separatamente su fluoxetina e fluvoxamina
non hanno prodotto significative variazioni rispetto all’analisi
principale.
- L’uso recente e passato non ha prodotto alcun risultato
statisticamente significativo.
I risultati del presente studio suggeriscono
che l’uso concomitante di SSRIs più derivati
cumarinici, in confronto ai soli utilizzatori di derivati
cumarinici, aumenta il rischio di ospedalizzazione esclusivamente
per il sanguinamento non gastrointestinale. I risultati sono
in linea con quanto emerso in un altro studio condotto in
Canada in una coorte di anziani in trattamento continuativo
con warfarin ed acenocumarolo, che ha mostrato un aumento
non significativo del rischio [OR, 1.2 (95% CI: 0.8-1.7)]
di ospedalizzazione per sanguinamento gastrointestinale, associato
all’uso di SSRIs.
Pertanto, il ruolo pro-emorragico degli SSRIs, ipotizzato
in diversi studi osservazionali, si potrebbe esplicare attraverso
la riduzione dei livelli di serotonina piastrinica e la conseguente
attivazione di un meccanismo antiaggregante, solo in soggetti
nei quali l’attività gastrolesiva dei FANS ha
aumentato di per sé il rischio di sanguinamento gastrointestinale.
Questo effetto sinergico non appare confermato in presenza
di trattamento con derivati cumarinici, dove anche in presenza
di lesioni gastrointestinali, l’aggiunta di un SSRI
non aggiunge nulla al forte effetto anticoagulante dei derivati
cumarinici.
Gli autori suggeriscono inoltre che l’effetto antiaggregante
degli SSRIs è alla base dell’aumento del rischio
di sanguinamento non gastrointestinale, sebbene essi non forniscano
ulteriori spiegazioni farmacologiche all’effetto differenziale
rispetto al sanguinamento gastrointestinale. Non a caso essi
indicano la necessità di ulteriori studi per confermare
questo effetto.
Nonostante la dovuta cautela associata alle limitazioni intrinseche
degli studi osservazionali, nonché alla necessità
di dati più consistenti, gli autori suggeriscono da
parte dei medici l’attuazione di uno stretto monitoraggio
in soggetti trattati con derivati cumarinici per i quali si
decide di iniziare una terapia con SSRI.
Giampiero Mazzaglia
Società Italiana di Medicina Generale
Agenzia Regionale di Sanità della Toscana
Firenze
mazzaglia.giampiero@simg.it
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