SOCIETA' ITALIANA DI FARMACOLOGIA - La ricerca sui farmaci
LO STUDIO OSSERVAZIONALE DEL MESE

La maggior parte degli studi clinici randomizzati (RCT) che coinvolgono gli inibitori selettivi della ciclo-ossigenasi-2 (Coxib) hanno rilevato un aumento del rischio cardiovascolare associato al loro trattamento. Tale evidenza sembra confermata per il rofecoxib ed il valdecoxib sulla base di successive metanalisi e studi osservazionali; viceversa, resta ancora da chiarire il profilo di rischio associato all’uso di celecoxib e di alcuni FANS tradizionali come il naprossene. Un'altra limitazione ai RCT finora pubblicati, riguarda la rappresentatività della popolazione arruolata: da tali studi sono stati esclusi i pazienti con pre-esistenti patologie cardiovascolari, nonostante tali patologie siano ampiamente frequenti nella popolazione generale, specialmente nei pazienti più anziani che hanno una maggiore probabilità di essere trattati con FANS.

In questo senso il presente studio caso-controllo “nested”, pubblicato su Heart, ha l’obiettivo di verificare se una storia clinica di pre-esistente infarto del miocardio (AMI) modifica il rischio di una ricorrenza associata all’uso di diversi FANS.
I dati sono stati ricavati dai database amministrativi presenti in Quebec, Canada, che forniscono informazioni socio-demografiche, prescrittive, sulle cause di ricovero e di decesso in tutta la popolazione residente nell’ambito dell’Health Insurance Plan Canadese. Tali dati sono stati implementati in un unico database per l’analisi finale, attraverso tecniche di record linkage. La popolazione sotto osservazione ha compreso un campione rappresentativo di tutti gli ultra 65enni residenti in Quebec, che hanno ricevuto una prescrizione di FANS nel periodo 1 Gennaio 1999 – 30 Giugno 2002. Tutti i soggetti in trattamento con i FANS disponibili durante il periodo di osservazione sono stati classificati nelle seguenti coorti: (1) FANS tradizionali, (2) naprossene, (3) celecoxib, (4) rofecoxib, (5) meloxicam. La data di prima prescrizione è stata considerata come la data di ingresso nello studio. Tutti i soggetti eleggibili sono stati seguiti fino alla data di ospedalizzazione (data indice) e successiva dimissione per AMI (ICD-9: 410), la morte o eventuali revoche dal piano di assicurazione. Tali soggetti (casi) sono stati successivamente appaiati a 20 controlli per età, sesso e data di ingresso nello studio.
Le finestre di esposizione al trattamento sono state definite come segue: (1) “current users”: soggetti che risultano in trattamento al momento della data indice; (2) “past users”: soggetti in trattamento nell’anno precedente alla data indice; (3) “non users”: soggetti senza trattamento con alcun FANS nell’anno precedente alla data indice. Veniva valutato sia l’effetto del dosaggio (alto: 200 mg/die per celecoxib e 25 mg/die per rofecoxib), che l’effetto del concomitante uso di aspirina, esclusivamente per rofecoxib e celecoxib.
L’associazione tra AMI e FANS è stata valutata attraverso modelli di regressione logistica ed aggiustata per potenziali fattori di confondimento, come età, sesso, ipertensione, pre-esistenti malattie cardiovascolari, scompenso, diabete, utilizzo di ipolipidemizzanti, anticoagulanti, ed aspirina. Le stime di rischio (RR) sono state ulteriormente aggiustate per indici globali di severità clinica, come il numero di farmaci concomitanti, il Charlson Index ed il Chronic Disease Score.
Durante il follow-up sono stati identificati 3423 casi di AMI e 68456 controlli. In relazione agli obiettivi primari dello studio sono stati evidenziati i seguenti risultati:

• L’uso di rofecoxib aumenta il rischio di AMI in assenza di precedente evento (RR: 1.23, [95% IC 1.05-1.45]) ed ancor più nei soggetti con una storia clinica di AMI pregresso (1.59, [1.15-2.18])
• L’uso di celecoxib aumenta il rischio di AMI nei pazienti con precedente evento (1.40, [1.06-1.84]), ma non nei soggetti senza AMI pregresso (1.03, [0.88-1.20])
• I pazienti in trattamento con FANS tradizionali non riportano alcun rischio, indipendentemente dall’assenza o presenza di AMI pregresso (1.00, [0.75-1.34] vs. 1.24, [0.83-1.84], rispettivamente)
• L’uso di basse dosi non cambia il profilo di rischio del rofecoxib, mentre riduce la stima del rischio e la significatività statistica per il celecoxib nei pazienti con precedente AMI (1.32, [0.96-1.82]).
• L’uso di aspirina riduce la stima del rischio per i due farmaci, ma non sembra influenzare in maniera significativa la loro associazione con la ricorrenza di AMI.

I risultati del presente studio suggeriscono un aumento del rischio di AMI associato all’uso di rofecoxib, indipendente dal profilo di rischio cardiovascolare e dalla dose utilizzata. Viceversa, l’associazione tra celecoxib ed AMI appare influenzata dal profilo di rischio cardiovascolare e suggerisce la necessità di un attenta valutazione clinica del paziente prima di iniziare il trattamento.
Queste osservazioni solo in linea con l’ipotesi fisiopatologica prevalente, che attribuisce ad uno sbilanciamento trombossano/prostaciclina la causa principale dell’effetto pro-trombotico dei Coxib. L’affinità sulla Cox-2 di 10 volte inferiore da parte del celecoxib, spiega tra l’altro perché l’effetto pro-trombotico sia indipendente dal profilo di rischio cardiovascolare per il rofecoxib, mentre sia profondamente influenzato da quest’ultimo nel caso del celecoxib.
Gli Autori mettono in evidenza alcune limitazioni del presente studio. In primo luogo, il basso numero di soggetti in trattamento con meloxicam e naprossene, che non ha permesso di trarre conclusioni convincenti per questi due farmaci. Secondo, la possibilità di non avere identificato i pazienti che sviluppano AMI silente, sebbene diversi studi dimostrano l’alto grado di sensibilità e specificità del metodo di selezione utilizzato (ICD-9: 410, attraverso le schede di dimissione ospedaliera). Terzo, la carenza di informazioni sui fattori di rischio, come fumo, obesità, familiarità, e stato socio-economico, nonché sull’indicazione clinica al trattamento (confounding by indication), che potrebbe portare come conseguenza ad una differente distribuzione dei fattori di rischio, associata all’uso dei diversi farmaci (bias di selezione).

In conclusione, se da un lato si può confermare il dato proveniente dalla letteratura che attribuisce ai Coxib un effetto di classe, dall’altro è lecito affermare che esistono delle differenze relative alla tipologia di molecola, al dosaggio, nonché al profilo di rischio cardiovascolare del paziente in trattamento.

Giampiero Mazzaglia
Società Italiana di Medicina Generale
Agenzia Regionale di Sanità della Toscana
Firenze
mazzaglia.giampiero@simg.it