SOCIETA' ITALIANA DI FARMACOLOGIA - La ricerca sui farmaci
LO STUDIO OSSERVAZIONALE DEL MESE

Lo Studio Osservazionale del Mese – A cura del Dr. Giampiero Mazzaglia
Giugno 2008

Antipsychotic therapy and short-term serious events in older adults with dementia
Rochon PA, Normand SL, Gomes T, Gill SS, Anderson GM, Melo M, Sykora K, Lipscombe L, Bell CM, Gurwitz JH
Arch Intern Med 2008 26;168: 1090-6

Gli antipsicotici di seconda generazione (atipici) vengono comunemente utilizzati nel trattamento dei sintomi psicologici e comportamentali in pazienti affetti da demenza. Tali farmaci, ormai in commercio da più di una decade, hanno parzialmente sostituito gli antipsicotici di prima generazione (convenzionali), in quanto ritenuti più tollerabili. Nel corso degli ultimi decenni sono stati condotti diversi studi che hanno esaminato il profilo di sicurezza degli antipsicotici, relativamente al rischio di sintomi extrapiramidali, cadute, fratture del femore, eventi cardiovascolari e mortalità. Tuttavia, non è stato mai analizzato il profilo complessivo di sicurezza di questa categoria terapeutica.
Inoltre, diverse linee guida consigliano l’uso di antipsicotici nel trattamento a breve termine di stati di agitazione o delirio, sebbene non esistano solide evidenze scientifiche che supportino tale comportamento nella pratica clinica. L’uso a breve termine degli antipsicotici è confermato dalle osservazioni condotte in diversi paesi. In Italia, un recente studio condotto in Medicina Generale ha mostrato un numero medio di 63 giorni/anno di esposizione al trattamento con antipsicotici (Trifirò G, et al. Eur J Clin Pharmacol 2005;61:47–53). Negli USA, il 17% dei soggetti ammessi in case di cura ha ricevuto un trattamento con antipsicotici entro i primi 100 giorni; di questi il 10% ha ricevuto un singola prescrizione.
Alla luce di tali evidenze, è stato realizzato il presente studio di coorte retrospettivo, pubblicato recentemente su Archives, con l’obiettivo di valutare l’insorgenza a breve termine di eventi avversi gravi associati all’uso di antipsicotici. Più specificamente, è stato stimato il rischio di sviluppare l’outcome composito di qualsiasi evento avverso grave (any serious event) in anziani affetti da demenza trattati con antipsicotici atipici, rispetto ai soggetti ai quali veniva dispensato un trattamento con antipsicotici tipici, oppure nessun trattamento.

I dati sono stati ricavati dai database amministrativi presenti in Ontario, Canada. Essi forniscono informazioni socio-demografiche, prescrittive, sulle cause di ricovero e di decesso in tutta la popolazione residente nell’ambito dell’Health Insurance Plan Canadese. Tali dati, estratti nel periodo compreso tra il 1 Aprile 1997 ed il 31 Marzo 2004, sono stati implementati in un unico database, attraverso tecniche di record linkage. Sono stati selezionati tutti i soggetti di età >65 anni con diagnosi di demenza, ai quali veniva prescritto un antipsicotico nel periodo successivo (DATA INDICE) alla data di dimissione ospedaliera. Sono stati esclusi dalla coorte tutti i soggetti con storia di schizofrenia, malattia di Huntington, nonché i pazienti sottoposti a dialisi nei 5 anni precedenti, in quanto per questi pazienti le modalità di trattamento con antipsicotici risultano differenti rispetto ai soggetti con demenza. Inoltre, sono stati esclusi tutti i soggetti con storia di parkinsonismo o manifestazioni extrapiramidali, nonché i pazienti affetti da tumori cerebrali, epilessia, traumi, pregresse fratture patologiche o dell’anca. Per una corretta identificazione dell’evento decesso associato all’uso di antipsicotici, sono stati esclusi coloro i quali ricevevano cure palliative, in quanto ad alto rischio di mortalità da altra causa.
Tutti i soggetti selezionati sono stati suddivisi in due coorti: (1) soggetti residenti in comunità (community group); (2) soggetti residenti nelle case di cura (nursing home group). Tale distinzione è stata effettuata in quanto i pazienti residenti in case di cura a lunga degenza sono più propensi a manifestare reazioni avverse a causa dell’età avanzata e del profilo di maggiore severità clinica, che comporta generalmente una maggiore probabilità di politerapia. Per ciascuna coorte venivano identificati 3 gruppi, suddivisi in base all’esposizione ai farmaci sotto osservazione: (1) nessun trattamento, (2) antipsicotico atipico, (3) antipsicotico convenzionale. Al fine di assicurare una maggiore omogeneità tra i gruppi, i pazienti sono stati appaiati in base al Propensity-Based Matching. Tale tecnica ha permesso di confrontare i soggetti che avevano caratteristiche demografiche e cliniche associate ad una maggior probabilità di trattamento agli antipsicotici atipici a soggetti con caratteristiche simili, ma non trattati, oppure trattati con i farmaci convenzionali (Stukel TA, et al. JAMA 2007;297:278-285). L’outcome composito ha incluso solo gli eventi avversi gravi che, in base alle linee guida dell’International Conference on Harmonization, comportavano un pericolo di vita, l’ospedalizzazione, o il decesso del paziente. Tale evento doveva verificarsi entro 30 giorni successivi alla DATA INDICE.

Sono stati selezionati 20.682 pazienti appartenenti al community group e 20.559 al nursing home group, distribuiti equamente nei tre gruppi di esposizione. I farmaci antipsicotici atipici maggiormente prescritti sono risultati il risperidone (72,0% nel community group vs. 73,1% nel nursing home group), seguito da olanzapina (20,0% vs. 20,2%) e quetiapina (8,0% vs. 6,7%). Nel gruppo degli antipsicotici convenzionali l’aloperidolo è risultato il più prescritto (58,6% community group vs. 52,9% nel nursing home group), seguito da loxapina (17,8% vs. 24,2%) e tioridazina (10,7% vs. 11,6%). Le analisi relative agli obiettivi principali, hanno prodotto i seguenti risultati:

1. Nel community group, il 13,9% dei soggetti in trattamento con un antipsicotico atipico ed il 16% con antipsicotico convenzionale hanno sviluppato un evento avverso serio. Di questi sono deceduti, il 2,7% in terapia con atipici ed il 4,6% in terapia convenzionale. Rispetto ai soggetti non trattati, il rischio di sviluppare eventi seri è risultati pari ad un OR (Odds Ratio) di 3,2 (95% CI: 2,8-3,7) per gli atipici e 3,8 (95% CI: 3,3-4,4) per la terapia convenzionale.
2. Nel nursing home group, il 9,4% dei soggetti in trattamento con un antipsicotico atipico e l’11,6% con antipsicotico convenzionale hanno sviluppato un evento avverso serio. Di questi è deceduto il 5,2% in terapia con atipici ed il 6,5% in terapia convenzionale. Rispetto ai soggetti non trattati, il rischio di sviluppare eventi seri è risultati pari ad un OR (Odds Ratio) di 1,9 (95% CI: 1,7-2,2) per gli atipici e 2,4 (95% CI: 2,1-2,7) per la terapia convenzionale.
3. In entrambe le coorti (community vs. nursing home) si è osservata un incidenza di eventi avversi anche nei soggetti che non hanno ricevuto alcun trattamento con antipsicotici (4,4% vs. 5,6%).

I risultati del presente studio riportano una elevata insorgenza di eventi avversi gravi nei 30 giorni successivi all’inizio della terapia con antipsicotici in soggetti anziani affetti da demenza. Tali eventi si verificano con maggiore frequenza nei soggetti in trattamento con antipsicotici convenzionali, rispetto agli atipici. Per quanto concerne i due gruppi considerati, la tipologia di reazioni risulta pressoché sovrapponibile, sebbene sia risultata meno frequente nei soggetti residenti nelle case di cura. Tale dato appare particolarmente interessante in quanto gli antipsicotici risultano fortemente utilizzati in questo setting (circa il 35% dei pazienti) ed essi rappresentano una delle cause maggiormente associate all’insorgenza di reazioni avverse.
Gli Autori mettono in evidenza alcune limitazioni del presente studio. Primo, la prevalenza di reazioni avverse associate alla terapia antipsicotica potrebbe essere sottostimata, sia perché sono state ricercate soltanto le reazioni gravi, sia perché è probabile l’interruzione precoce del trattamento all’esordio dei sintomi, prima dell’insorgenza di reazioni gravi. Secondo, il periodo di monitoraggio non ha consentito l’identificazione di potenziali reazioni avverse che richiedono un tempo di latenza maggiore, come ad esempio le discinesie tardive. Infine, come per tutti gli studi osservazionali, è sempre possibile la possibilità di un selection bias nella scelta dei controlli. Tuttavia, in questa occasione la potenziale distorsione dovrebbe essere stata limitata dall’uso del propensity-based matching, che ha consentito un adeguata distribuzione delle covariate tra i gruppi.
In conclusione l’insorgenza di reazioni avverse gravi è comune in soggetti adulti affetti da demenza, ancor più tra i soggetti in trattamento con antipsicotici convenzionali. Pertanto, l’utilizzo di tali farmaci dovrebbe essere monitorato con attenzione anche per brevi cicli di trattamento.

Giampiero Mazzaglia
Società Italiana di Medicina Generale
Agenzia Regionale di Sanità della Toscana
Firenze
mazzaglia.giampiero@simg.it