SOCIETA' ITALIANA DI FARMACOLOGIA - La ricerca sui farmaci
LO STUDIO OSSERVAZIONALE DEL MESE

Lo Studio Osservazionale del Mese – A cura del Dr. Giampiero Mazzaglia
Novembre 2008

Antidepressant use, depression, and survival in patients with heart failure
O'Connor CM, Jiang W, Kuchibhatla M, Mehta RH, Clary GL, Cuffe MS,
Christopher EJ, Alexander JD, Califf RM, Krishnan RR
Arch Intern Med. 2008 10; 168: 2232-7

Esistono delle chiare evidenze in letteratura che attribuiscono alla depressione, in pazienti affetti da cardiopatia ischemica e scompenso cardiaco, un importante ruolo come fattore di rischio indipendente associato ad una prognosi infausta. Pertanto, l’utilizzo di antidepressivi in tali soggetti, in particolar modo gli Inibitori del Reuptake della Serotonina (SSRIs) è divenuto ormai piuttosto frequente. Infatti, gli antidepressivi triciclici (TCAs) sembrano ormai utilizzati come farmaci di seconda scelta a seguito dei risultati del Cardiac Arrhytmia Suppression Trial, che ha riportato in pazienti trattati con TCAs un aumentato rischio di mortalità. Recentemente, anche la sicurezza degli SSRIs è stata messa in discussione dopo la pubblicazione di diversi studi osservazionali che hanno riportato un'associazione tra SSRIs e morbilità e mortalità cardiovascolare. Gli studi clinici randomizzati che hanno esaminato l’effetto degli antidepressivi sulla prognosi cardiaca hanno coinvolto un numero insufficiente di pazienti, precludendo di fatto qualunque conclusione definitiva su efficacia e sicurezza di tali farmaci in pazienti affetti da malattie cardiovascolari. Inoltre, non esistono dati di letteratura che hanno valutato l’effetto del trattamento con antidepressivi sulla mortalità cardiovascolare in relazione al grado di severità clinica della depressione. Il presente studio di coorte prospettico, pubblicato su Archives of Internal Medicine, è stato realizzato al fine di valutare l’associazione tra mortalità ed uso di antidepressivi e/o depressione.
A tal fine sono stati selezionati nel periodo Marzo 1997 e Giugno 2003 tutti i pazienti di età >= 18 anni dimessi dall’ospedale con diagnosi di scompenso cardiaco con frazione di eiezione =<35%. I pazienti sono stati quindi seguiti annualmente per valutarne la mortalità. Durante l’ospedalizzazione a tali pazienti è stato somministrato il Beck Depression Inventory (BDI), un test per la determinazione della depressione. Studi diagnostici hanno dimostrato la validità di tale test nell’identificare un soggetto depresso, in particolare per coloro i quali mostravano al test uno score >= 10. L’uso di antidepressivi è stato ricavato dai dati farmaceutici ospedalieri. Alla luce di tali informazioni i pazienti sono stati successivamente suddivisi in base alle seguenti categorie: (1) pazienti che non assumevano alcun antidepressivo; (2) pazienti trattati con esclusivamente con antidepressivi SSRIs; (3) pazienti trattati con TCAs, associati o meno ad altri antidepressivi; (4) pazienti che assumevano altri antidepressivi, indipendentemente dall’uso di SSRIs o TCAs. Per la valutazione dell’associazione tra sopravvivenza ed uso di antidepressivi e/o SSRIs, con o senza depressione, è stato utilizzato un modello di Cox aggiustato per diversi fattori di confondimento.
Su 3852 pazienti scompensati ricoverati al Duke University Medical Center 1006 sono risultati eleggibili allo studio. I risultati che riguardano gli obiettivi principali dello studio sono i seguenti:

• Sul totale dei pazienti arruolati, 302 (30%) hanno avuto un BDI maggiore di 10 e sono stati considerati depressi; di questi il 24,2% assumevano antidepressivi, rispetto al 12,5% dei pazienti con BDI <10.
• Complessivamente, su 162 pazienti in trattamento con antidepressivi il 79,6% usava solo SSRIs, il 7,4% TCAs, il 7,4% altri farmaci. Otto pazienti (4,9%) hanno utilizzato associazioni di TCAs ed SSRIs, mentre un solo paziente ha utilizzato una combinazione con SSRIs ed altri antidepressivi.
• Nel corso del follow-up (media: 971 giorni) sono deceduti 429 pazienti, 161 (53,3%) con un BDI >10 vs. 268 (38,1%) con uno score <10; all’analisi univariata l’uso di antidepressivi (Hazard Ratio [HR]: 1.32; IC 95%: 1.03-1.69) o SSRIs (HR: 1.32; IC 95%: 0.99-1.74) è risultato associato ad un aumento di mortalità.
• L’inclusione nel modello di Cox di diversi fattori di confondimento, in particolare la depressione, dimostra che né gli antidepressivi (HR,1.24; IC 95%: 0.94-1.64) né gli SSRIs da soli (HR, 1.10; IC 95%: 0.81-1.50) sono risultati associati ad una ridotta sopravvivenza.
• L’associazione tra depressione e sopravvivenza si è mantenuta anche dopo aver controllato per diversi fattori di confondimento, con un rischio mortalità di circa il 30% superiore rispetto ai soggetti senza depressione.

I risultati del presente studio di coorte suggeriscono in pazienti affetti da scompenso cardiaco un aumentato rischio di mortalità associato alla diagnosi di depressione, ma non al trattamento con antidepressivi. Inoltre, non sembra che l’uso di tali farmaci sia in grado di ridurre il rischio di mortalità. Tali risultati non confermano quanto è emerso da ricerche precedenti che ipotizzavano l’associazione tra antidepressivi e mortalità. Ad esempio, Tata et al. (Heart 2005;91:465-471) in uno studio caso-controllo che utilizzava informazioni del General Practice Research Database, ha osservato un associazione positiva tra infarto del miocardio ed uso di SSRIs (OR, 1,47; IC 95% 1,41-1,54) o TCAs (OR, 1,40; IC 95% 1,36-1,43). Gli autori ipotizzano che molti dei risultati che emergevano da questo, come da altri studi precedenti, dipendevano dalla difficoltà di controllare per il grado di severità clinica della depressione. D’altro canto gli stessi autori mettono in evidenza alcuni limiti importanti nel disegno del presente studio. In particolare, occorre ricordare che sia la diagnosi di depressione che l’uso di antidepressivi è stato tracciato esclusivamente durante il ricovero ospedaliero; viceversa non si hanno informazioni su potenziali variazioni avvenute nel corso del follow-up. Inoltre, poiché i pazienti sono stati reclutati solo da una singola unità di cura non è chiaro se le modalità diagnostiche e quelle relative alla terapia antidepressiva siano generalizzabili ad altre realtà. Emerge pertanto la necessità di studi clinici ad hoc atti a valutare se un adeguato trattamento con SSRIs e/o altri antidepressivi sia in grado, attraverso la riduzione dei sintomi di depressione, di ridurre la mortalità o altri esiti cardiaci senza rischi concomitanti in queste categorie di pazienti.

Giampiero Mazzaglia
Società Italiana di Medicina Generale
Agenzia Regionale di Sanità della Toscana
Firenze
mazzaglia.giampiero@simg.it