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Il Trial Clinico
del Mese - A cura del Prof. Carlo Patrono
Giugno 2008
Treatment
of Hypertension in Patients 80 Years of Age or Older
Beckett et al for the HYVET Study Group
N Engl J Med 2008;358:1887-98.
Confesso che il mese scorso sono
stato distratto dai miei impegni editoriali da un invito –
non rifiutabile – a vedere l’Orestiade di Eschilo
al teatro greco di Siracusa. Tuttavia, il coro degli anziani
di Argo mi ha ispirato la scelta del trial clinico da commentare
questo mese. L’Hypertension in the Very Elderly Trial
(HYVET), pubblicato circa due mesi fa sul New England Journal
of Medicine, mi aveva colpito positivamente perché
affrontava la sostanziale incertezza circa il rapporto rischio/beneficio
della terapia anti-ipertensiva nelle persone di età
eguale o superiore a 80 anni. Quantunque il rischio di ictus
cerebrale aumenti in maniera lineare con l’aumentare
del livello pressorio, a partire da circa 115/75 mmHg, l’associazione
epidemiologica tra pressione arteriosa e ictus sembra attenuarsi
con l’età. Inoltre, il potenziale beneficio cardio-
e cerebro-vascolare derivante da una riduzione della pressione
arteriosa potrebbe essere, almeno in parte, neutralizzato
da effetti avversi della terapia anti-ipertensiva nelle persone
molto anziane. Gli ultra-ottantenni sono stati tipicamente
esclusi, o nettamente sotto-rappresentati, dagli studi precedenti.
Quindi, l’obiettivo primario dello studio HYVET è
stato quello di valutare l’efficacia e la sicurezza
di un trattamento anti-ipertensivo in persone di età
eguale o superiore a 80 anni, con ipertensione persistente
(definita come una pressione sistolica in posizione eretta
compresa tra 160 e 199 mmHg, dopo due mesi di sospensione
di qualunque terapia anti-ipertensiva). Dopo la randomizzazione,
i pazienti assumevano 1,5 mg di indapamide a rilascio prolungato
oppure il suo placebo. Il target pressorio da raggiungere
era <150 mmHg di pressione sistolica e <80 mmHg di diastolica.
Per ottenere questi livelli pressori, si poteva aggiungere
perindopril (2 o 4 mg) o il suo placebo. L’end-point
primario dello studio era rappresentato dall’ictus cerebrale
di qualunque natura (con l’esclusione di attacchi ischemici
transitori). La mortalità totale, quella da cause cardiache
e quella causata da ictus erano end-point secondari. Lo studio
è stato disegnato per dimostrare una riduzione del
rischio di ictus del 35%, ipotizzando un tasso di eventi di
40 per 1.000 anni-paziente nel gruppo di controllo. Un numero
complessivo di 10.500 anni-paziente di follow-up avrebbe fornito
allo studio un potere statistico del 90% per verificare l’ipotesi
primaria. Alla seconda analisi ad interim (prevista da protocollo)
effettuata nel luglio 2007, dopo circa 7.400 anni-paziente
di follow-up, lo studio è stato interrotto –
per motivi etici – poiché il gruppo di trattamento
attivo mostrava una riduzione del rischio di ictus del 41%
(P=0,009) e, inaspettatamente, una riduzione della mortalità
totale del 24% (P=0,007). Tutte le visite di fine studio sono
state completate nell’ottobre 2007.
È importante sottolineare come il 95% dei 3.845 pazienti
(età media 84 anni; 60% donne) randomizzati nello studio
HYVET siano stati reclutati nell’Europa dell’est
e in Cina. I valori pressori basali erano intorno a 170 su
90 mmHg. Sorprendentemente, data l’età, il profilo
di rischio cardiovascolare di queste persone era decisamente
favorevole: soltanto il 10% dei partecipanti avevano una storia
di precedenti eventi vascolari, il 6% erano fumatori, e il
7% erano diabetici; inoltre, avevano valori medi di colesterolo
intorno a 5mmol/L, e indice di massa corporea intorno a 25.
La durata media del follow-up di questi pazienti è
stata di circa 2 anni. Ovviamente, i pazienti nel gruppo di
trattamento attivo avevano una pressione più bassa
rispetto al gruppo placebo, con una differenza di 15 su 6
mmHg. Inoltre, l’obiettivo pressorio dello studio era
stato raggiunto nel 48% dei pazienti del gruppo di trattamento
attivo e nel 20% dei pazienti del gruppo placebo.
I dati registrati alla visita finale (dopo altri 724 anni-pazienti
di follow-up rispetto alla data di interruzione dello studio),
analizzati secondo il criterio di intenzione a trattare, confermavano
la riduzione della mortalità totale del 21% (P=0,02).
Tuttavia, il tasso di ictus cerebrale fatale o non fatale
(l’end-point primario dello studio) risultava ridotto
non significativamente del 30% (intervallo di confidenza al
95%: -1 a 51; P=0,06). Questo risultato, statisticamente incerto,
era verosimilmente dovuto al basso numero di eventi (51 nel
gruppo di trattamento attivo e 69 nel gruppo placebo) equivalente
a circa 18 ictus per 1.000 anni-paziente nel gruppo di controllo,
quindi meno della metà della frequenza attesa (40 per
1.000 anni-paziente) nel calcolo della dimensione del campione.
Il tasso di qualunque evento cardiovascolare (morte per cause
cardiovascolari o ictus, infarto miocardico o scompenso cardiaco)
risultava ridotto del 34% (95%CI: 18 a 47; P<0,001).
A fronte di questi benefici, una terapia anti-ipertensiva
a base di indapamide e perindopril (tre pazienti su quattro
erano in trattamento con entrambi, a due anni) non modificava
– rispetto al placebo – i livelli ematici di potassio,
acido urico, glucosio o creatinina. Gli Autori dello studio
HYVET – giustamente – esprimono cautela nell’estrapolare
i benefici dimostrati in una popolazione di ipertesi molto
anziani, ma anche molto sani al momento del reclutamento,
a pazienti ultra-ottantenni più “fragili”
(come sono la maggior parte delle persone in questa fascia
di età). L’editoriale di JB Kostis (N
Engl J Med 2008;358:1958-60) conclude “HYVET
puts the question of the usefulness of treating hypertension
in the very old to rest and provides important guidance to
physicians and writers of guidelines”, e questo ottimismo
era largamente riflesso nel meeting annuale dell’American
Society of Hypertension a New Orleans, due settimane dopo.
Se dalla Louisiana fossimo tornati, per un attimo, al coro
dei vecchi saggi della città di Argo, avremmo probabilmente
ascoltato qualche lamento circa l’eticità di
un trattamento prolungato con placebo di pazienti ipertesi,
due terzi dei quali assumevano farmaci anti-ipertensivi prima
di entrare nello studio HYVET. E tuttavia, fare uno studio
controllato con placebo era l’unico modo per risolvere
l’incertezza circa i potenziali benefici ed i potenziali
rischi di una terapia anti-ipertensiva in persone molto anziane.
Forse, anche per questo, i medici dei centri partecipanti
allo studio hanno selezionato un campione di pazienti ipertesi
a rischio cardiovascolare particolarmente basso (per l’età).
Un altro lamento l’avremmo sentito su quel valore di
P=0,06 per l’end-point primario dello studio. “Ma
come, non ci avete detto che uno studio clinico controllato
si giudica sulla base dell’esito primario? E non avete
convenuto che, di fronte ad una probabilità superiore
al 5 per cento che un diverso esito primario sia dovuto al
caso, il giudizio debba essere negativo?” Tutto vero.
Tuttavia, un valore di P non va interpretato come un confine
di stato, ma appunto come un valore di probabilità,
da leggere – nell’interesse dei pazienti - nel
contesto di tutto quello che sappiamo di un certo trattamento.
Come avrete notato sopra, il valore di P per l’end-point
primario era di 0,009 quando hanno deciso di interrompere
lo studio e di 0,06 a fine studio (pochi mesi dopo). Questo
è quello che ci possiamo ragionevolmente aspettare
nell’ipotesi di una reale differenza nel rischio di
ictus dovuta al trattamento (e non al caso), osservata prima
del dovuto (a circa tre quarti della durata prevista) in pazienti
a rischio molto più basso di quello ipotizzato. Se
si fosse trattato di uno studio di fase 3 di un nuovo farmaco,
di efficacia e sicurezza largamente sconosciute, avremmo richiesto
– nell’interesse dei pazienti – di vedere
almeno un altro studio più convincente dal punto di
vista statistico prima di esprimere un giudizio positivo.
In questo caso, sappiamo da un recente meta-analisi di 31
studi che hanno randomizzato circa 190.000 pazienti ipertesi
(Blood Pressure Lowering Treatment Trialists’ Collaboration,
BMJ 2008;336:1121-3) che: a) la riduzione
della pressione arteriosa produce benefici analoghi in persone
più giovani (<65 anni) e più anziane (>=65
anni); b) la protezione nei confronti degli eventi vascolari
maggiori da parte di differenti classi di farmaci anti-ipertensivi
non sembra variare sostanzialmente con l’età.
Quindi, volendo seguire le orme di Oreste dalla città
di Argo alla città di Atene e accettando la proposta
di Atena di sottoporre – per la prima volta –
il giudizio al voto di una giuria popolare, il verdetto è:...................................................
So che sarà dura dover rileggere Eschilo per interpretare
i risultati dello studio HYVET. Quindi, buone letture (le
più ampie possibili) e buone vacanze (le più
serene possibili)!
Carlo Patrono
Istituto di Farmacologia
Università Cattolica del Sacro Cuore
Roma
carlo.patrono@rm.unicatt.it
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