Farmaci antiemetici

Prof. Corrado Blandizzi

Divisione di Farmacologia e Chemioterapia, Dipartimento di Oncologia, dei Trapianti

e delle Nuove Tecnologie in Medicina, Università di Pisa

Tel.: 050-830148; e-mail: c.blandizzi@do.med.unipi.it

 

Schema n. 1 - Definizioni

 

-    Il vomito o emesi é un evento riflesso tramite il quale sostanze presenti nel lume gastrico possono essere espulse forzatamente attraverso il cavo orale

 

-    Il vomito é spesso preceduto dalla nausea, una sensazione sgradevole associata alla necessità di vomitare o alla sensazione che il vomito stia per manifestarsi

 

 

Schema n. 2 - Organizzazione anatomo-funzionale del riflesso emetico

 

-     Nell'organizzazione anatomo-funzionale del riflesso emetico sono identificabili tre componenti maggiori: 1) sistemi di rilevamento degli stimoli emetogeni (fibre vagali afferenti, sistema labirintico-vestibolare, chemoreceptor trigger zone [CTZ] nell'area postrema); 2) sistemi di integrazione (CTZ e centro del vomito nella formazione reticolare parvicellulare del tronco dell'encefalo); 3) sistemi effettori (sistema nervoso autonomo)

 

-    La CTZ svolge una duplice funzione: 1) rilevamento di sostanze emetogene circolanti e trasmissione dell'informazione al centro del vomito; 2) integrazione di impulsi nervosi afferenti e modulazione dell'attivitá del centro del vomito

 

-    Il centro del vomito coordina gli impulsi afferenti con le risposte neurovegetative efferenti, connettendo funzionalmente gli stimoli emetogeni con la complessa sequenza di eventi somatici e viscerali che compongono il riflesso emetico

 

 

Schema n. 3 - Basi anatomo-funzionali del riflesso emetico

 

-    A completamento dello schema precedente, questa tabella riporta un elenco dettagliato delle strutture anatomiche che partecipano all'organizzazione funzionale del riflesso emetico

 

 

Schema n. 4 - Fasi della risposta emetica

 

-    L'atto del vomito é composto da due fasi consecutive: 1) fase prodromica (detta anche pre-eiettiva), caratterizzata dall'insorgenza di nausea, associata a sudorazione fredda, pallore, midriasi e tachicardia, che indicano uno stato di attivazione del sistema simpatico; 2) fase di eiezione, caratterizzata dalla comparsa dei conati e del vomito vero e proprio, ovvero dall'espulsione forzata del contenuto gastrico attraverso il cavo orale

 

 

Schema n. 5 - Principali cause di vomito

 

-    La tabella riporta un elenco degli stati patologici o parafisiologici che piú di frequente si associano alla comparsa di vomito

 

-    É noto, per esempio, che il vomito puó complicare il decorso della gravidanza, soprattutto durante i primi mesi. Nel 2% dei casi il vomito si manifesta in forma grave, con possibile sbilanciamento dell'equilibrio idro-elettrolitico, calo ponderale e crisi convulsive

 

-    La comparsa di vomito complica di frequente il decorso post-operatorio di vari tipi di interventi chirurgici. La maggiore incidenza di vomito si registra in seguito ad interventi chirurgici in sede intra-addominale, probabilmente a causa della stimolazione meccanica dei visceri e del peritoneo

 

-    La chemioterapia e la radioterapia antitumorali sono importanti cause di vomito. Come sará mostrato negli schemi seguenti, le risposte emetiche indotte dai farmaci antitumorali possono essere bloccate da antagonisti dei recettori 5-HT₃ della serotonina o dalla vagotomia. Ció suggerisce che gli agenti chemioterapici possano indurre il vomito tramite attivazione di fibre afferenti vagali, mediata dalla liberazione di serotonina

 

 

Schema n. 6 - Perché trattare il vomito

 

-    Sebbene il significato biologico del vomito sia quello di espellere dallo stomaco sostanze riconosciute come tossiche dall'organismo, l'emesi rappresenta, nella maggior parte dei casi, un evento indesiderato

 

-    Il manifestarsi di questo fenomeno con elevata frequenza o marcata intensitá puó inoltre causare l'insorgenza di gravi complicanze

 

-    Il trattamento farmacologico del vomito trova quindi indicazione nei casi in cui la sua comparsa non abbia il significato di una reazione organica a carattere chiaramente difensivo

 

 

Schema n. 7 - Classificazione dei farmaci antivomito

 

-    I farmaci attualmente utilizzati nella terapia dell'emesi appartengono alle diverse classi che sono elencate nella tabella

 

-    Una così ampia varietà di farmaci antiemetici é giustificata dalla notevole complessità dei meccanismi di regolazione del vomito e dall'esistenza di diversi possibili siti d'azione dei farmaci stessi sia a livello centrale che periferico

 

-    Infatti non é per il momento disponibile un farmaco antiemetico universale, capace di agire su qualunque tipo di vomito. Al contrario, é stato clinicamente verificato che ciascuna classe di farmaci antiemetici risulta efficace solo nel trattamento di alcuni tipi di vomito. Per lo stesso motivo, la terapia antiemetica prevede spesso l'impiego di associazioni di due o più farmaci

 

 

Schema n. 8 - Antagonisti dei recettori muscarinici

 

-    I farmaci antimuscarinici capaci di svolgere attivitá antiemetica sono quelli dotati di struttura non quaternaria, in grado di attraversare facilmente la barriera emato-encefalica, quali scopolamina e atropina

 

-    I farmaci antimuscarinici possiedono attivitá antiemetica soprattutto nei confronti del vomito indotto da movimento. Tale azione é attribuita al blocco dei recettori muscarinici presenti nei nuclei vestibolari

 

-    La somministrazione per via transdermica di scopolamina, sotto forma di cerotti applicati sulla cute della regione retroauricolare, si é rivelata di particolare utilitá nella prevenzione delle cinetosi. Tale modalitá di somministrazione permette infatti un rilascio costante del farmaco e un'azione antiemetica prolungata, fino a 72 ore

 

-    Gli effetti indesiderati indotti piú di frequente dai farmaci antimuscarinici sono rappresentati da xerostomia e sonnolenza. É possibile anche la comparsa di disturbi visivi, ritenzione urinaria e stipsi

 

 

Schema n. 9 - Antagonisti dei recettori H1 dell'istamina

 

-    I recettori H1 dell'istamina sono presenti nei nuclei vestibolari, nel nucleo del tratto solitario e nel nucleo motore dorsale del vago

 

-    Gli antagonisti dei recettori H1 dell'istamina sono efficaci soprattutto nel trattamento del vomito indotto da cinetosi. I farmaci maggiormente utilizzati per tale scopo sono dimenidrinato, difenidramina e ciclizina

 

-    Rispetto alla scopolamina i farmaci suddetti hanno una maggiore latenza d'effetto, ma la durata dell'azione é più protratta

 

-    I farmaci anti-istaminici, soprattutto meclozina e prometazina, sono efficaci anche nel trattamento del vomito gravidico. Tuttavia tali farmaci devono essere utilizzati con cautela a causa dei loro potenziali effetti teratogeni

 

-    Nella terapia farmacologica delle sindromi menieriformi trovano impiego soprattutto la cinnarizina, il dimenidrinato e la prometazina

 

-    L'effetto collaterale piú comunemente associato all'uso degli anti-istaminici é la sedazione. Alcuni di questi farmaci possiedono anche attivitá antimuscarinica e possono quindi causare la comparsa di xerostomia, ritenzione urinaria e stipsi

 

 

Schema n. 10 - Antagonisti dei recettori D2 della dopamina

 

-    La dopamina é uno dei mediatori maggiormente coinvolti nella regolazione della risposta emetica. L'agonista dopaminergico apomorfina rappresenta infatti il piú potente agente emetogeno ad azione centrale. É stato ipotizzato che l'azione emetogena della dopamina sia mediata da recettori D2

 

-    Gli antagonisti dei recettori della dopamina impiegati come antiemetici appartengono a tre gruppi maggiori di farmaci: fenotiazine, butirrofenoni e benzamidi. Domperidone e metoclopramide possiedono profili farmacologici complessi, e sono quindi commentati nelle tabelle seguenti

 

-    Gli antidopaminergici sono utilizzati soprattutto nel trattamento del vomito post-operatorio (proclorperazina, perfenazina, aloperidolo, droperidolo, levosulpiride), ma, in associazione con altri farmaci, possono essere impiegati anche nella profilassi del vomito indotto da chemioterapia o radioterapia (proclorperazina, tietilperazina, perfenazina, levosulpiride). Alcuni farmaci antidopaminergici possono travare impiego anche nel trattamento delle sindromi menieriformi (tietilperazina, proclorperazina)

 

 

Schema n. 11 - Antagonisti dei recettori D2 della dopamina (effetti indesiderati)

 

-    I farmaci antidopaminergici sono caratterizzati da un profilo di tollerabilitá molto complesso

 

-    Gli effetti indesiderati maggiori sono rappresentati da disturbi motori di tipo extrapiramidale, alterazioni delle funzioni neurovegetative, disfunzioni endocrine e reazioni allergiche

 

 

Schema n. 12 - Domperidone

 

-    Il domperidone, pur essendo un potente farmaco antidopaminergico, attraversa con difficoltá la barriera emato-encefalica (BEE), ed agisce quindi soprattutto sui recettori periferici della dopamina

 

-    Il domperidone é indicato soprattutto nel trattamento del vomito acuto in etá pediatrica e del vomito associato a stasi digestiva. Questo farmaco puó essere utilizzato anche per attenuare la nausea e il vomito causati dalla somministrazione di L-DOPA nei pazienti con morbo di Parkinson

 

-    Poiché il domperidone causa aumento dello sfintere esofageo inferiore e dell'attivitá peristaltica nel tratto digerente superiore, esso é ampiamente utilizzato anche come farmaco procinetico

 

-    Gli effetti indesiderati del domperidone sono rappresentati soprattutto da disfunzioni endocrine simili a quelle osservabili con farmaci antidopaminergici convenzionali

 

 

Schema n. 13 - Metoclopramide (1)

 

-    La metoclopramide é ampiamente utilizzata quale antiemetico ed é caratterizzata da un profilo farmacodinamico misto: a basse dosi é in grado di bloccare i recettori D2 della dopamina, mentre ad alte dosi causa blocco dei recettori 5-HT3 della serotonina

 

-    L'azione antiemetica della metoclopramide dipende da vari meccanismi. Innanzi tutto deve essere considerato il blocco dei recettori D2 presenti nella CTZ. A livello periferico, la metoclopramide riduce anche la sensibilitá delle afferenze emetogene viscerali attraverso il blocco dei recettori 5-HT3. La metoclopramide possiede inoltre attivitá procinetica, che probabilmente contribuisce all'effetto antiemetico

 

-    L'efficacia antiemetica della metoclopramide é stata dimostrata nei confronti di diversi tipi di vomito, fatta eccezione per la cinetosi e per le sindromi menieriformi

 

 

Schema n. 14 - Metoclopramide (2)

 

-    La metoclopramide, alle dosi medie quotidiane comunemente utilizzate (10 mg 3-4 volte al giorno) causa effetti collaterali piuttosto lievi che scompaiono rapidamente con l'interruzione del trattamento. Tuttavia la metoclopramide puó causare la comparsa di sintomi extrapiramidali nell'1-3% dei pazienti trattati. Sono stati riportati anche casi di arresto sinusale cardiaco dopo somministrazione di questo farmaco per via endovenosa, e crisi ipertensive in pazienti con feocromocitoma

 

-    Nei pazienti sottoposti a trattamento cronico con metoclopramide possono insorgere sedazione o agitazione, diarrea o costipazione e sintomi correlati alla presenza di iperprolattinemia

 

 

Schema n. 15 - Osservazioni cliniche e sperimentali a sostegno del ruolo svolto dalla serotonina nella fisiopatologia del vomito indotto da chemioterapia

 

-    Gli studi sul ruolo svolto dalla serotonina nella fisiopatologia del vomito indotto da farmaci antitumorali e la caratterizzazione dei recettori 5-HT3 hanno permesso di dimostrare che i farmaci antagonisti dei recettori 5-HT3 sono efficaci nel trattamento dell'emesi indotta da chemioterapia

 

-    In particolare, é stato osservato che nell'uomo i livelli plasmatici di serotonina e del suo metabolita (acido 5-idrossi-indolacetico) aumentano in corrispondenza degli episodi di vomito indotti da farmaci antitumorali. Inoltre, gli effetti emetogeni di vari farmaci antitumorali sono efficacemente prevenuti dalla somministrazione di antagonisti dei recettori 5-HT3

 

 

Schema n. 16 - Ruolo della serotonina nel vomito indotto da chemioterapia e radioterapia

 

-    Poiché i recettori 5-HT3 sono localizzati perifericamente sulle terminazioni delle fibre afferenti vagali, e centralmente nell'area postrema, é stato ipotizato che questi recettori partecipino alla regolazione del vomito a livello sia centrale che periferico

 

-    Tuttavia, l'ipotesi più condivisa é quella dell'attivazione periferica dei recettori 5-HT3. Secondo tale ipotesi, la serotonina, liberata dalle cellule enterocromaffini in seguito al trattamento con farmaci citotossici, interagirebbe con i recettori 5-HT3 localizzati sulle terminazioni vagali, causando l'attivazione del riflesso emetico

 

 

Schema n. 17 - Antagonisti dei recettori 5-HT3 utilizzati nella pratica clinica

 

-    Gli antagonisti dei recettori 5-HT3 attualmente utilizzati nella pratica clinica sono rappresentati da ondansetron, granisetron, tropisetron e dolasetron. Quest'ultimo é un profarmaco, attivo dopo biotrasformazione nel metabolita idrodolasetron

 

-    Gli studi clinici svolti finora hanno evidenziato che i farmaci suddetti mostrano efficacia simile nel trattamento del vomito indotto da chemioterapia o da radioterapia

 

-    Un certo numero di pazienti tende comunque a presentare episodi di vomito, malgrado il trattamento con antagonisti dei recettori 5-HT3. É stato quindi suggerito che questa emesi persistente, detta residua, sia dovuta a meccanismi indipendenti dall'attivazione dei recettori 5-HT3

 

 

Schema n. 18 - Confronto dei parametri farmacocinetici di granisetron in volontari sani e pazienti oncologici

 

-    Per quanto riguarda il profilo farmacocinetico del granisetron, é stato notato che nei pazienti oncologici i valori relativi alla concentrazione plasmatica massima (Cmax), all'emivita di eliminazione (t1/2b) e all'area sotto la curva concentrazione plasmatica/tempo (AUC) risultano aumentati, e che la clearance (CL) risulta diminuita nei pazienti oncologici rispetto ai volontari sani

 

-    Le osservazioni suddette suggeriscono che, a paritá di dose somministrata, il granisetron tende a permanere nell'organismo dei pazienti oncologici a concentrazioni maggiori e per periodi di tempo piú prolungati rispetto ai volontari sani. Tuttavia, non é chiaro, per il momento, se questo peculiare profilo farmacocinetico sia rilevante dal punto di vista dell'efficacia e della tollerabilitá

 

 

Schema n. 19 - Antagonisti dei recettori 5-HT3 della serotonina (effetti indesiderati)

 

-    Gli antagonisti dei recettori 5-HT3 hanno un profilo di tollerabilitá piú favorevole rispetto a quello degli antagonisti dopaminergici

 

-    Gli effetti collaterali associati piú di frequente al trattamento con antagonisti dei recettori 5-HT3 sono rappresentati da cefalea e stipsi

 

-    La cefalea, spesso associata ad arrossamento e sensazione di calore alla testa, si manifesta nel 10-25% dei pazienti trattati. Tale effetto sembra dipendere principalmente dal blocco di recettori 5-HT3 presinaptici coinvolti nel controllo inibitore della liberazione di neuromediatori e peptidi dotati di azione algogena centrale e/o vasodilatatrice sui vasi meningei

 

 

Schema n. 20 - Glicocorticoidi

 

-    I farmaci glicocorticoidi, comunemente impiegati come anti-infiammatori, sono in grado di ridurre il vomito indotto da chemioterapia, se somministrati per via endovenosa ad alte dosi, con efficacia simile a quella dei farmaci antidopaminergici. I glicocorticoidi sono spesso utilizzati in associazione con altri farmaci antiemetici, quali antidopaminergici o antiserotoninici

 

-    Il meccanismo dell'azione antiemetica dei glicocorticoidi non é chiaro. L'ipotesi maggiore prevede che l'effetto antiemetico di questi farmaci dipenda dal blocco delle vie metaboliche della ciclo-ossigenasi e della lipo-ossigenasi

 

-    L'uso dei glicocorticoidi ad alte dosi si associa purtroppo a vari effetti indesiderati, tra i quali irritazione perineale

 

 

Schema n. 21 - Benzodiazepine

 

-    Alcune benzodiazepine, quali diazepam e lorazepam, riducono l'incidenza di nausea e vomito in corso di chemioterapia

 

-    Il meccanismo dell'azione antiemetica delle benzodiazepine non é noto, ma potrebbe essere collegato agli effetti ansiolitici e sedativi tipici di questa classe di farmaci

 

-    In particolare, la capacità delle benzodiazepine di causare amnesia spiegherebbe la loro efficacia nel ridurre l'incidenza del vomito anticipato, indotto dalla vista e dagli odori tipici degli ambienti nei quali il paziente é stato precedentemente sottoposto a chemioterapia e dove egli ha giá sperimentato nausea e vomito

 

 

Schema n. 22 - Cannabinoidi

 

-    Il principale costituente psicoattivo della marijuana, dotato di attivitá antiemetica, é il delta-9-tetraidrocannabinolo (THC). Sono stati ottenuti anche cannabinoidi di sintesi, quali nabilone e levonantradolo, nel tentativo di dissociare le proprietá terapeutiche dalle azioni psicotrope e neurovegetative indesiderate

 

-    Il meccanismo alla base dell'attivitá antiemetica dei cannabinoidi non é noto. Studi sperimentali hanno tuttavia suggerito che il THC inibisca l'attivitá del centro del vomito a livello del midollo allungato, probabilmente attraverso un meccanismo dipendente dalla liberazione di endorfine

 

-    L'uso clinico dei cannabinoidi é reso difficile dall'elevata incidenza di numerosi effetti indesiderati di natura psicogena, neurologica e neurovegetativa

 

 

    Schema n. 23 - Piridossina

 

-    La piridossina o vitamina B6 puó essere impiegata con successo nel trattamento del vomito associato a gravidanza, radioterapia o sindrome di Meniere

 

-    Il meccanismo dell'azione antiemetica di questa vitamina sembra simile a quello delle benzodiazepine, in quanto la piridossina é il cofattore dell'enzima acido glutammico-decarbossilasi, responsabile della sintesi di GABA. La piridossina potrebbe quindi potenziare la sintesi di GABA e di conseguenza causare una riduzione dell'eccitabilità del sistema nervoso centrale

 

 

Schemi n. 24 e 25 - Terapia antiemetica (trattamenti associativi piú comunemente utilizzati) Associazioni farmacologiche utili per aumentare l'efficacia del trattamento antivomito

 

-    Come precedentemente accennato, la terapia antiemetica si basa spesso sull'uso di associazioni di due o piú farmaci a causa della notevole complessitá dei meccanismi di regolazione del vomito e dell'esistenza di diversi possibili siti d'azione, centrali e periferici, dei farmaci

 

-    Gli schemi n. 24 e 25 riportano alcuni esempi di associazioni farmacologiche comunemente utilizate nel trattamento del vomito indotto da chemioterapia

 

Studi clinici:

 

Domino KB, Anderson EA, Polissar NL, Posner KL. Comparative efficacy and safety of ondansetron, droperidol, and metoclopramide for preventing postoperative nausea and vomiting: a meta-analysis. Anesth Analg 88, 1370-1379, 1999.

 

Fujii Y, Toyooka H, Tanaka H. Prevention of postoperative nausea and vomiting with a combination of granisetron and droperidol. Anesth Analg 86: 613-616, 1998.

 

Mystakidou K, Befon S, Liossi C, Vlachos L. Comparison of the efficacy and safety of tropisetron, metoclopramide, and chlorpromazine in the treatment of emesis associated with far advanced cancer. Cancer 83, 1214-1223, 1998.

 

Polati E, Verlato G, Finco G, Mosaner W, Grosso S, Gottin L, Pinaroli AM, Ischia S. Ondansetron versus metoclopramide in the treatment of postoperative nausea and vomiting. Anesth Analg 85, 395-399, 1997.

 

Studi di metanalisi:

 

Eberhart LH, Morin AM, Bothner U, Georgieff M. Droperidol and 5-HT₃-receptor antagonists, alone or in combination, for prophylaxis of postoperative nausea and vomiting. A meta-analysis of randomised controlled trials. Acta Anaesthesiol Scand 4:1252-1257, 2000.

 

Reviews:

 

Gregory RE, Ettinger DS. 5-HT₃ receptor antagonists for the prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting. A comparison of their pharmacology and clinical efficacy. Drugs 55, 173-189, 1998.

 

Kovac AL. Prevention and treatment of postoperative nausea and vomiting. Drugs 59: 213-243, 2000.

 

Henzi I, Walder B, Tramer MR. Metoclopramide in the prevention of postoperative nausea and vomiting: a quantitative systematic review of randomized, placebo-controlled studies. Br J Anaesth 83: 761-771, 1999.

 

Hesketh PJ. Comparative review of 5-HT₃ receptor antagonists in the treatment of acute chemotherapy-induced nausea and vomiting. Cancer Invest 18: 163-173, 2000.

 

Tramer MR, Walder B. Efficacy and adverse effects of prophylactic antiemetics during patient-controlled analgesia therapy: a quantitative systematic review. Anesth Analg 88, 1354-1361, 1999.