In Italia ci sono gruppi di ricerca che ottengono risultati di alta qualità, riconosciuti a livello internazionale.  Con questa rubrica vogliamo portare all’attenzione alcuni esempi rappresentativi, prendendo spunto da pubblicazioni recenti.

“Dall’Università”

S. Cuzzocrea, E. Mazzon, A. De Sarro e A.P. Caputi. - Role of free radicals and poly(ADP-ribose)synthetase in intestinal tight junction permeability. Molecular Medicine, 2000, 6 , 766-778.

Ne parliamo con il Prof. Achille Caputi dell’ Istituto di Farmacologia, Università di Messina.

Il risultato di questa ricerca.

La permeabilità del piccolo intestino è molto frequente in patologie infiammatorie intestinali e puó essere la causa di traslocazione di tossine intestinali. Traslocazione che puó avvenire attraverso l’alterazione delle tight junctions (TJ) e delle adherence. Il ruolo del perossido di idrogeno, del nitrossido e del ciclo suicida della PARS nella permeabilitá intestinale e nelle TJ del piccolo intestino non è ben chiaro. Nel nostro studio mediante l’utilizzo di cellule renali (MDCK) e di topi knock-out della iNOS si è osservato che i radicali liberi ed il nitrossido direttamente ed/o attraverso l’attivazione del ciclo suicida della PARS alterano le TJ del piccolo intestino (es., ZO-1, B-catenin e l’occludina) con una conseguente alterazione della permeabilitá intestinale.

Quindi, questo progetto fa parte di un lungo cammino.

Negli ultimi anni ci siamo interessati al ruolo delle specie reattive dell’ossigeno, del nitrossido e del ciclo suicida della PARS sia in modelli sperimentali di infiammazione che di shock (v. Cuzzocrea et. al , Pharm. Rev., 2001, 53, 135-159). Osservando che essi svolgevano un ruolo chiave nelle alterazioni correlate alle diverse patologie studiate mediante questi modelli, per es., l’erosione dell’osso nell’artrite (Cuzzocrea et al , 2000, Arthritis Rheum., 43, 320-328) ed il danno intestinale sia nella colite (Cuzzocrea et. al, Lab Invest. 2000, 80, 1439-1453) che nell’ischemia e riperfusione (Cuzzocrea et al, FASEB J., 2000, 14, 1061-1072). Alla luce di questi risultati e dei dati pubblicati dalla Dott.ssa Emanuela Mazzon (Lora et al., Gastroenterology, 1997, 113, 1347-1354; Fries et al., Lab Invest., 1999, 79, 49-57), con cui collaboriamo da alcuni anni, si è pensato di svolgere questo studio.

Nel lavoro c’è il contributo di competenze multidisciplinari, dai topi knock-out alla morfologia. Attribuite molta importanza alle collaborazioni?

Noi abbiamo sempre ritenuto che le collaborazioni tra diverse strutture permettano di ampliare sia le metodiche che consentire un continuo confronto nell’ambito delle ricerche di interesse. Per questo motivo negli ultimi anni abbiamo intrapreso varie collaborazioni con altri gruppi di ricerca sia in Italia che all’estero. Questo studio, in particolare, è il risultato della collaborazione con la Dott.ssa Emanuela Mazzon del Dip. di Biomorfologia della nostra Universitá .

Si possono intravedere possibili applicazioni in terapia ?

L’aver osservato che anche nello shock non settico, cosí come nella colite sperimentale, l’alterazione delle TJ rappresenta un possibile meccanismo alla base della aumentata permeabilitá intestinale ci permette di sostenere che l’alterazione delle TJ possa essere considerato un buon indice di valutazione della permeabilitá intestinale in pazienti affetti da patologie infiammatorie intestinali quali ad esempio la colite o il morbo di Crohn.

Sta crescendo una nuova generazione di giovani farmacologi, oppure altre discipline (per es., biologia molecolare, biotecnologie) stanno diventando un polo di attrazione più interessante ?

Sicuramente la biologia molecolare e le biotecnologie stanno assumendo un ruolo sempre piú importante, ma non si puó non considerare che la farmacologia resta sempre una disciplina di fondamentale importanza. A supporto di questa affermazione ci piace citare quanto riportato dallo IUPHAR nella sua newsletter n. 54 del giugno 2000: “Meno del 20% di un corso di studio è dedicato all’insegnamento della farmacologia e terapia di base agli studenti di medicina, anche se una volta qualificati, gli specialisti durante la loro attività spendono più del 50% del tempo avendo a che fare con la terapia farmacologica. In secondo luogo, molti farmacologi clinici devono essere istruiti per l’insegnamento di una terapia farmacologica razionale. Queste pratiche non solo saranno necessarie per usare adeguatamente le risorse disponibili ma saranno anche richieste per evitare terapie non necessarie e porteranno ad un ovvio risparmio di energie.” Sicuramente riteniamo che si debba investire sempre di piú nei giovani spronandoli e motivandoli ad amare e ad appassionarsi allo studio della farmacologia. Certo che, se si guardano le offerte di lavoro che sempre sono presenti su Nature o Science, le offerte per i farmacologi sono significativamente inferiori rispetto a quelle riservate ai biologi molecolari. Noi crediamo comunque, non perché farmacologi, che non si possa prescindere dalla farmacologia o dalla tossicologia nella medicina e nella terapia di oggi e di domani. Molto si deve fare per creare spazi e possibilitá ai giovani che si vogliono avvicinare alla farmacologia o alla tossicologia.

“Dall’Industria”

C’é il luogo comune che in Italia si faccia poca ricerca farmaceutica. In parte é vero, soprattutto se ci si confronta con i Paesi di riferimento; tuttavia, ci sono realtà interessanti, dove laureati in discipline biomediche fanno ricerca di primo livello. Con questo breve resoconto vogliamo segnalare un esempio significativo.

Gruppo Chiesi SpA

E’ dal 1935 che la Chiesi, società farmaceutica con laboratori di ricerca a Parma, è presente nella realtà nazionale. Le attività di ricerca sono cresciute con l’azienda: oggi gli investimenti in ricerca e sviluppo superano i 120 miliardi all’anno ed il numero di addetti va oltre le 250 unità. Oltre che ai laboratori di Parma altri ricercatori sono a Courbevoie, presso Parigi, a seguito dell’acquisizione da parte del gruppo Chiesi dei Laboratories Logeais.

Il Dr Paolo Chiesi, direttore della ricerca e sviluppo, illustra i risultati conseguiti e le prospettive future.

Avete avuto successo grazie soprattutto alle soluzioni innovative con la tecnica farmaceutica.

La crescita del Gruppo Chiesi è storicamente legata allo sviluppo di molecole farmacologicamente attive in diversi delivery system. Fra i farmaci sviluppati sono diventati rilevanti i prodotti della famiglia Clenil^{®: beclometasone dipropionato utilizzato in varie forme di delivery per il trattamento di affezioni respiratorie. Un altro esempio è il Brexin ®, piroxicam beta-ciclodestrina, il cui profilo farmacocinetico consente di ottenere significativi vantaggi clinici. Così, negli ultimi anni sono state sviluppate tecnologie volte ad ottimizzare la somministrazione, l’assorbimento, il profilo cinetico ed in ultima analisi l’efficacia farmacologica associata ad un’ottimale compliance da parte del paziente. Vorrei citare il sistema Jet® che consente la somministrazione di principi attivi per via inalatoria di una dose tollerabile e massimamente efficace. Con la tecnologia Modulite® si ottiene la formulazione di aerosol con propellenti ecologici HFA (idrofluoroalcani) permettendo così la transizione agevole dei numerosi pazienti che per lungo tempo hanno utilizzato sistemi contenenti i CFC (clorofluorocarburi).}

Un altro approccio è il Pulvinal ®, un inalatore di polveri che consente la deposizione polmonare di un’elevata frazione di particelle fini del principio attivo, ad es. salbutamolo e beclometasone dipropionato. Anche per la somministrazione per via orale siamo in grado con la tecnologia DREF ® di ottenere la produzione di compresse effervescenti che permettano la rapida dissoluzione del principio attivo.

Ed i progetti di ricerca per individuare nuove molecole?

Accanto ad un’intensa attività di acquisizione di farmaci in licenza nel campo dell’angina e dell’ipertensione (per es., isosorbide mononitrato, delapril, manidipina) ci sono poi in sviluppo farmaci originali dei laboratori Chiesi . Fra questi hanno rilievo prodotti per il trattamento di malattie neurodegenerative (come l’Alzheimer ed il Parkinson) e di affezioni cardiovascolari (scompenso cardiaco, ipertensione). Ad esempio, in campo neurologico sono state sviluppate sia forme farmaceutiche appropriate di apomorfina (Apofin®), levo-dopa metilestere (Levomet®) e relativa combinazione con carbidopa (CHF 1512), sia molecole originali quali CHF 2819 (ganstigmina). Altra molecola originale contrassegnata con la sigla Chiesi è CHF 1035 (nolomirolo), un agonista duale selettivo DA_{2-dopaminergico/alfa2-adrenergico indicato nell’insufficienza cardiaca congestizia. Una nuova associazione fra un ACE-inibitore e un calcio antagonista (delapril + manidipina) è in sviluppo con la sigla CHF 1521.}

Altre linee di ricerca?

Merita un commento il nostro impegno per lo sviluppo di farmaci per il trattamento delle malattie orfane. Un esempio significativo è il Curosurf®, un surfattante naturale di origine porcina, che trova impiego in neonatologia per il trattamento della sindrome da distress respiratorio _{^{neonatale, presente in circa il 60% dei neonati prematuri. Il farmaco ha ricevuto l’approvazione da FDA, ed è già in commercio in USA (Dey Laboratories).}}

Attribuite importanza alle collaborazioni con centri esterni e con l’università ?

La Chiesi presta notevole attenzione alla rapida evoluzione scientifica e tecnologica in corso con il preciso obiettivo di cogliere le opportunità più adatte alla propria strategia. Così, sono già attive collaborazioni con gruppi biotech e centri universitari. Ad esempio, è stato attivato un accordo con Epigenesis (una biotech company americana) per lo sviluppo di un oligonucleotide antisenso in grado di bloccare l’eccessiva espressione dei recettori A1 dell’adenosina che si verifica nell’asma. Con il Karolinska Institutet continua il programma di collaborazione per identificare un surfattante sintetico efficace quanto quello naturale. Per lo sviluppo di farmaci nel settore cardiovascolare sono in corso progetti in collaborazione con l’Istituto Mario Negri.

La collaborazione con gruppi esterni ha particolare rilevanza nel miglioramento delle modalità di somministrazione. Le ricerche in corso con la società di delivery, Vectura e l’Università di Bath, sono mirate a utilizzare il propellente ecologico HFA per la somministrazione intrapolmonare di una vasta gamma di prodotti respiratori e non respiratori.

Prospettive future fra i “giganti” del farmaco, impegnati con le loro fusioni ?

La Chiesi intende continuare il percorso in Ricerca e Sviluppo che ha caratterizzato la propria storia. In un ambiente così competitivo come il settore farmaceutico, Chiesi ha identificato alcune strategie che intende perseguire con determinazione:

• concentrare gli sforzi su pochi target biologici specialmente nelle fasi precoci del processo di discovery;

• concentrare le risorse sui progetti a più alto valore aggiunto;

• identificare prodotti di taglio europeo da sviluppare nel medio-lungo periodo;

• definire un giusto equilibrio fra i progetti di ricerca innovativi e lo sviluppo continuo di prodotti esistenti.

Grazie ad accordi di collaborazione con altri centri ed aziende biotech, Chiesi è impegnata ad ottimizzare la propria presenza all’interno dell’Unione Europea.

 

Classi di laurea specialistica

Sulla GU n.18 del 23.1.2001 è pubblicato il D.M. 28.11.2000 relativo alla “Determinazione delle classi delle lauree specialistiche”. Gli Atenei dovranno procedere all’istituzione dei corsi di laurea specialistica individuando le classi di appartenenza. I corsi di laurea specialistica possono essere realizzati con il concorso di più Facoltà della stessa Università. Entro 18 mesi gli Atenei dovranno redigere i regolamenti didattici di Ateneo in conformità al D.M 509 del 3.11.99. Di interesse per i farmacologi sono le seguenti classi: Biologia; Biotecnologie mediche, veterinarie e farmaceutiche; Farmacia e Farmacia Industriale: Medicina e Chirurgia; Odontoiatria e Protesi Dentaria; Organizzazione e gestione dei servizi per lo sport e le attività motorie; Scienza della nutrizione umana; Scienze e tecnologie per l’ambiente e il territorio (vedi sito: www.murst.it)

Concorsi Universitari

Sono stati banditi n.4 concorsi per Ricercatore universitario settore scientifico disciplinare E07X-Farmacologia nelle Facoltà di Farmacia delle seguenti sedi universitarie: Bari, Pisa, Salerno, Camerino (riservato).

Progetti di ricerca di rilevante interesse nazionale

Con D.M. n. 10 del 23.1.2001 è stata bandita la presentazione dei progetti di ricerca di interesse nazionale. La scadenza è il 31 marzo 2001.

Con il D.M. n. 12 del 26.1.2001 è stata nominata la Commissione di garanzia 2001 per i suddetti progetti. Questi i componenti: Gilberto Antonelli, Università di Bologna; Giovanni Bonilini, Università di Parma; Ciro Ciliberto, Università di Roma Tor Vergata; Umberto Cugini, Università di Parma; Errico Cuozzo, Ist. Sr.Ors Benincasa di Napoli; Ettore Novellino, Università di Napoli Federico II; Antonio Padoa Schioppa, Università di Milano; Armido Rubino, Università di Napoli Federico II.

Centri di Eccellenza

Con D.M. n. 21 del 31.1.2001 il MURST ha reso noto i 55 Centri di eccellenza approvati per l’anno 2000 ai sensi del D.M. n. 11 del 13.1.2000. Di questi, 23 sono stati già ammessi al finanziamento, gli altri 22 lo saranno dopo la messa in disponibilità da parte del MURST di ulteriori risorse. Dei 55 Centri approvati, 4 sono coordinati da Farmacologi ed in particolare:

• Gessa GianLuigi: Neurobiologia della dipendenza.

• Meldolesi Jacopo: Fisiopatologia del differenziamento cellulare.

• Patrono Carlo: Sull’invecchiamento

• Rossi Francesco: Malattie cardiovascolari. Lo scompenso cardiaco: dalla dimensione clinica a quella molecolare.

 

Co-finanziamento MURST: sono stati fatti rilevanti progressi, ma c’è un pericolo in vista.

Jacopo Meldolesi

Comitato Garanti MURST (1998-2000)

Come già ricordato in questa Lettera, la trasformazione del finanziamento MURST alla ricerca Universitaria dal vecchio modello 40% all'attuale Co-fin, basato sul peer-review, pur non essendo (e come potrebbe?) privo di inconvenienti ha introdotto una serie di importanti miglioramenti particolarmente evidenti nell'ambito dell’area 5 (Biologia) cui la farmacologia appartiene. Tra questi l'aumentato impegno ed interesse dei docenti per questo programma, la riqualificazione dei finanziamenti, l'introduzione di criteri di valutazione obbiettivi, il miglioramento qualitativo delle domande. Le domande sono infatti diventate più complete, coordinate, ambiziose, in una sola parola più scientifiche. Per fornire un'idea di questo progresso potrei citare il fatto che lo stesso database di revisori ha assegnato quest'anno punteggi in media superiori del 10% rispetto a quelli dell'anno precedente. Questo ha portato inevitabilmente ad un innalzamento della soglia di finanziabilità e, conseguentemente, alla esclusione di progetti che sarebbero senz'altro stati meritevoli di approvazione. Il problema che si pone qui è quello dell'entità del finanziamento, che ammonta oggi soltanto a 250 miliardi per 80 Università. In futuro sarà senz'altro necessario richiedere una riqualificazione dell'impegno finanziario da parte dello Stato in un Programma che ha dimostrato di meritare di più. All'ultim'ora però è nato, inatteso, un problema davvero increscioso. Come molti di voi già sanno per le denunce pubbliche della nostra comunità scientifica arrivate fino a Nature (articolo nel numero del 7 febbraio) il Ministro Zecchino, subito prima di dimettersi, ha nominato un Comitato di Garanti 2001 che non include nessun cultore di Scienze della Vita (a sostituire il sottoscritto, che aveva completato il periodo massimo, 3 anni, prescritto). Tenete presente che le Scienze della Vita contribuiscono oltre il 23% delle domande (quasi 350 l'anno scorso), la percentuale più alta tra tutte le aree. Al momento quindi ci troviamo nel rischio che i nostri revisori siano scelti da incompetenti. La comunità scientifica, guidata dai Presidenti delle Società (18 oggi, incluse le Società Italiana ed Europea di Farmacologia e Neuroscienze) ha reagito compostamente e con fermezza. Confidiamo che un errore così assurdo verrà corretto. Comunque l'esperienza fatta in questa occasione potrà (e dovrà) servirci come stimolo a prendere parte attivamente, come avviene in altri paesi, alle decisioni, anche strategiche, relative alla nostra ricerca.