Lettera della SIF 15

In Italia ci sono gruppi di ricerca che ottengono risultati di alta qualità, riconosciuti a livello internazionale. Con questa rubrica vogliamo portare all’attenzione alcuni esempi rappresentativi, prendendo spunto da pubblicazioni recenti.
“Dall’Università”

A. Chiarenza, P. Lazarovici, L. Lempereur, G. Cantarella, A. Bianchi, and R. Bernardini. Tamoxifen inhibits nerve growth factor-induced proliferation of the human breast cancerous cell line MCF-7. Cancer Res, 2001, 61:3002-3008.

Ne parliamo con il Prof Renato Bernardini del Dipartimento di Farmacologia Sperimentale e Clinica dell’Università di Catania.

Il dato più importante che avete ottenuto ?

Il concetto comune oggi è che allo sviluppo di un tumore contribuiscono, in maniera concertata, più fattori diretti ed indiretti. Tra questi, il nerve growth factor (NGF) appare di rilevanza biologica per la fase di crescita dei tumori della mammella, una delle più frequenti cause di morte per tumore. L’ efficacia proliferativa di NGF è simile a quelli di altri fattori di crescita, quali EGF, IGF-II, dei quali potenzia gli effetti mitogenici. L’NGF sembra agire in modo autocrino sulle cellule tumorali mammarie. L’effetto mitogenico di NGF, mediato dallo specifico recettore tirosin-chinasico trkANGFR, è significativamente attenuato da specifici inibitori del recettore, quali l’indol-carbazolo K252a, ma anche da altri farmaci, quali l’antiestrogeno tamoxifene. Quest’ultimo sembra agire con un meccanismo defosforilante estrogeno-indipendente sul recettore trkANGFR, che peraltro risponde ad NGF solo in presenza di un altro, differente recettore per NGF, p75NTR. Quest’ultimo sembra agire aumentando l’affinità del primo al ligando. Altri ruoli del recettore p75 NTR sono per il momento molto controversi.

Cosa si conosceva delle correlazioni tra NGF, i suoi recettori e le cellule tumorali?

Molti dati sono stati prodotti sugli effetti di NGF su cellule tumorali di origine neurale, fatto dovuto anche all’interesse di studiare gli effetti proliferativi e differenzianti di NGF su modelli neuronali (linee di neuroblastoma, schwannoma, feocromocitoma ed altre). Tuttavia, il ruolo di NGF nella patologia tumorale è stato più di recente esteso anche a forme non necessariamente tipicamente neuronali, come, ad esempio, gli adenomi ipofisari, in cui NGF sembra promuovere la differenziazione, i melanomi, sui quali invece avrebbe attività mitogenica, nonché i tumori della prostata, nei quali NGF sembra fungere da stimolo mitogenico paracrino sulle cellule epiteliali. L’ulteriore scoperta che NGF interessa anche i tumori mammari, amplia ulteriormente il concetto della pleiotropicità di questo fattore e ne suggerisce un ruolo di primo piano nella crescita delle neoplasie.

Il lavoro si basa su metodologie di biologia cellulare e molecolare. Come avete costruito queste competenze?

Negli ultimi anni ci siamo avvalsi di collaborazioni esterne, che crediamo indispensabili non solo all’arricchimento del bagaglio tecnico-scientifico dei giovani ricercatori, ma anche uno strumento per rendere più agevole e rapida una ricerca che spesso, nel nostro Paese, è rallentata da una serie di fattori contingenti. In tal senso abbiamo ottenuto la fattiva collaborazione del Weizmann Institute of Science, Rehovot, Israele (Dept. of Biological Chemistry; Prof. D. Wallach), nonché quella dell’INSERM, Unitè 344 de Endocrinologie Moleculaire, Parigi (Prof. P.A. Kelly) e del National Institute of Child Health (Dr. E.M. Sternberg; Dr. R. Crouch). In tali laboratori alcuni giovani del Dipartimento di Catania hanno acquisito tecnologie innovative e, soprattutto, eccellenti capacità di applicarle durante lo svolgimento del proprio lavoro.

La ricerca è stata fatta nei laboratori a Catania. E la collaborazione con la Hebrew University?

La collaborazione con il Prof. Philip Lazarovici del Dept. of Pharmacol. Exp. Therap. della Hebrew University di Gerusalemme (Israele) è risultata essenziale per quanto riguarda la competenza storica di quel laboratorio nel campo di NGF e, soprattutto, dei suoi recettori. In tal senso, la disponibilità di materiali specifici (quali anticorpi, probes molecolari ed altro) non disponibili commercialmente, nonché i suggerimenti metodologici sono stati indispensabili alla corretta realizzazione degli esperimenti.

E’ possibile prevedere una ricaduta clinica dei risultati?

NGF potrebbe rappresentare un marker biologico dell’aggressività dei tumori mammari, come dimostrato in studi successivi da noi effettuati su campioni istologici prelevati per il 90% da donne affette da carcinoma duttale. La presenza di NGF e di entrambi i suoi recettori è particolarmente spiccata nelle neoplasie che hanno un alto grado di aggressività biologica. Tali caratteristiche potrebbero eventualmente influenzare gli indirizzi terapeutici. In secondo luogo, la presenza di NGF e relativi recettori in un tumore mammario potrebbe suggerire un’indirizzo terapeutico a medio-lungo termine con antiestrogeni o altri farmaci attivi sul sistema NGF-recettori. E’ ovvio che la strada da percorrere è ancora lunga e complessa, anche se alcuni risultati fanno sperare in ulteriori positivi sviluppi.

“Dall’Industria”

C’é il luogo comune che in Italia si faccia poca ricerca farmaceutica. In parte é vero, soprattutto se ci si confronta con i Paesi di riferimento; tuttavia, ci sono realtà interessanti, dove laureati in discipline biomediche fanno ricerca di primo livello. Con questo breve resoconto vogliamo segnalare un esempio significativo.

SIGMA-TAU

Sin dalla sua fondazione avvenuta nel 1957, Sigma-Tau ha sviluppato la convinzione che il futuro di un'impresa sia legato alla capacità di produrre innovazione. Di qui è nato l’impegno in ricerca che ha raggiunto l’attuale livello con oltre 350 addetti ed un investimento di circa il 18% del fatturato aziendale. Il centro ricerche principale si trova a Pomezia, in una struttura moderna di circa 24000 mq; inoltre, parte della ricerca viene svolta alla Prassis di Settimo Milanese dove è impegnato un gruppo di circa 50 ricercatori. Il Dr Paolo Carminati, direttore della ricerca e sviluppo, illustra i risultati conseguiti e le prospettive future.

Innanzitutto una fotografia delle ricerche Sigma-Tau

Negli ultimi anni abbiamo ristrutturato la funzione ricerca della Sigma-Tau per renderla più focalizzata sulle aree di interesse oltre che per renderla competitiva con l’attuale evoluzione della ricerca farmaceutica. Così, accanto allo sviluppo delle strutture di Pomezia e Settimo Milanese abbiamo operato altri cambiamenti. Infatti, Sigma-Tau è divenuta l’azionista di riferimento di Tecnogen, una società impegnata in ricerca e sviluppo di prodotti biotecnologici in ambito farmaceutico. Infine, nell’ottica di una sempre maggiore internazionalizzazione del gruppo abbiamo costituito la Sigma-Tau Research Inc., con sede a Gatheisburg (USA), che si occuperà dello sviluppo clinico e degli aspetti registrativi-regolatori negli USA.

Con quale strategia di ricerca vi state muovendo?

Gli aspetti più significativi della nostra storia recente possono essere ricondotti alla definizione di un “portafoglio progetti” quantitativamente e qualitativamente significativo, sufficientemente diversificato, in sintonia con i più moderni approcci terapeutici.

Due sono le strategie seguite. Da una parte, sono stati intrapresi programmi per valorizzare la lunga esperienza acquisita in anni di ricerca nel campo dei mediatori del metabolismo e delle carnitine. Lo scopo è quello di salvaguardare ed espandere un patrimonio culturale dell’Azienda applicandolo allo studio di nuove indicazioni che abbiano una rilevanza clinica significativa sia in termini numerici che etici (es. deficit metabolici primari). La seconda linea è stata invece impostata sull’identificazione e lo sviluppo di programmi di ricerca innovativi, quali ad esempio lo sviluppo di farmaci citotossici o ad attività antipsicotica piuttosto che di anticorpi monoclonali.

Si vedono già i primi risultati ?

Con il percorso che ho descritto siamo arrivati ad identificare 36 progetti di cui più della metà (24) già in sviluppo preclinico (4) o clinico (20). Nella strategia alcuni elementi fondamentali sono: l’elevato livello di attenzione nei confronti del mondo scientifico esterno; la prontezza e flessibilità nel riconoscere e sfruttare opportunità e competenze, sia interne che esterne; la coscienza delle proprie dimensioni ed obiettivi. Questi tre elementi hanno portato Sigma-Tau ad essere molto attenta al mondo accademico ed alle opportunità che questo può offrire in termini di nuove idee, nuovi progetti o tecnologie. In questo modo l’impresa può avere accesso ad un patrimonio culturale o tecnologico senza doversi strutturare internamente ex-novo (per lo meno non da subito) ed al contempo, utilizzando queste strutture, contribuire alla loro crescita e progresso. Di qui sono nate numerose collaborazioni con Enti ed Istituzioni accademiche di rilevanza internazionale.

Le vostre aree di ricerca ?

Sono principalmente i settori cardiovascolare, del metabolismo, l’oncologia, l’ immunologia, l’infiammazione ed il sistema nervoso centrale e periferico.

Per descrivere qualche esempio, nel settore cardiovascolare abbiamo in sviluppo un nuovo farmaco per il trattamento della insufficienza cardiaca (PST 2744) e un nuovo approccio al trattamento dell’ipertensione con il farmaco PST 2238 che modula l’espressione e l’attività della pompa Na+/K+ renale in un gruppo specifico di soggetti ipertesi.

Nel campo delle malattie metaboliche siamo impegnati nello sviluppo di farmaci che possano intervenire nella modulazione dei livelli di glucosio nel diabete di tipo II. Un farmaco (ST 1326) è candidato allo sviluppo clinico. Per quanto riguarda l’infiammazione abbiamo in corso linee di ricerca su molecole che modulano l’attività dei mediatori dell’infiammazione oltre che sullo sviluppo di nuovi anti-infiammatori non steroidei. Segnalo il successo con l’amtolmetina GuacilR, un FANS non gastrolesivo.

La ricerca nell’ambito della neurofarmacologia si svolge lungo due direttrici principali: l’identificazione di anti-citochine infiammatorie per il trattamento di malattie neurodegenerative quali l’ Alzheimer, la sclerosi multipla o l’encefalomielite e lo studio di nuovi anti-psicotici per il trattamento della schizofrenia. Infine, le carnitine conservano sempre un posto rilevante. Sono infatti allo studio nuovi impieghi di questi importanti mediatori del metabolismo energetico nelle patologie cardiovascolari, nella terapia oncologica, per prevenire l’insorgere di neuropatie, ed in medicina trasfusionale.

Esempi di collaborazione con istituzioni di ricerca ?

Posso far riferimento a quanto avviene nel settore dell’oncologia. In collaborazione con l’Istituto Nazionale dei Tumori di Milano e l’Università di Milano, sono state identificate alcune molecole efficaci (derivate da una sostanza di origine vegetale, la camptotecina) e ben tollerate (ST 1481 e ST 1480). Studi clinici di fase I sono attualmente in corso in Europa e verranno attivati entro l’anno negli Stati Uniti. Abbiamo in sviluppo un kit contenente un anticorpo monoclonale radiomarcato. Il kit prevede l’impiego di diversi reagenti secondo uno schema, sviluppato da ricercatori dell’Istituto Europeo di Oncologia di Milano, cosiddetto di “pre-targeting” per ottimizzare il riconoscimento ed il legame dell’anticorpo con il tessuto tumorale e quindi una irradiazione mirata della neoplasia.

Questi sono solo due esempi di un lungo elenco di collaborazioni con l’Accademia, come ad esempio le Università di Milano, Parma, Siena, Bari, Firenze ed altre a livello internazionale (Rhode Island, Boston, Zurigo, etc.) di cui è impossibile riassumere il prezioso e competente contributo.

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