In Italia ci sono gruppi di ricerca che ottengono risultati di alta qualità, riconosciuti a livello internazionale.  Con questa rubrica vogliamo portare all’attenzione alcuni esempi rappresentativi, prendendo spunto da pubblicazioni recenti.

 

“Dall’Università”

 

C. Zuccato, A. Ciammola, D. Rigamonti, B.R. Leavitt, D. Goffredo, L. Conti, M.E. MacDonald, R.M. Friedlander, V. Silani, M.R. Hayden, T. Timmusk, S. Sipione and E. Cattaneo. Loss of huntingtin-mediated BDNF gene transcription in Huntington’s disease. Science, 2001, 293:493-498

Ne parliamo con la Prof. Elena Cattaneo del Dipartimento di Scienze Farmacologiche, Facoltà di Farmacia, Università di Milano.

Il risultato più importante di questo studio

Lo studio ha due risultati, da una parte la dimostrazione della funzione normale dell' huntingtina, la proteina coinvolta nella Corea di Huntington, dall'altra, l'indicazione che la malattia si verifica per una perdita di funzione proprio dell'huntingtina normale.

La Corea di Huntington è una patologia neurodegenerativa causata da una espansione di nucleotidi CAG nel gene per l'huntingtina, con conseguente morte dei neuroni dello striato. Le ricerche, condotte successivamente al 1993, anno in cui il gene-malattia e' stato identificato, indicavano che la malattia è causata da una funzione tossica, acquisita, della proteina huntingtina mutata. Tuttavia, nonostante i risultati importanti emersi, non era ancora chiaro in cosa consistesse questa acquisita tossicità, ne' come essa potesse provocare la morte selettiva dei neuroni striatali.

Noi ipotizzavamo che, oltre al meccanismo descritto, potesse entrare in gioco anche l'huntingtina normale. La nostra ipotesi infatti si basava sulla considerazione che l'huntingtina normale potesse avere funzioni critiche per i neuroni, soprattutto dello striato, e che la sua perdita di attivita', causata dalla mutazione, portasse alla loro morte selettiva.

Abbiamo cosi' dimostrato che l'huntigtina normale e' una proteina cruciale per i neuroni in quanto regola la produzione di un importante fattore neurotrofico, il Brain Derived Neurotrophic Factor (BDNF), essenziale per lo sviluppo e la sopravvivenza dei neuroni striatali.

Il BDNF aveva attratto la nostra attenzione perche', pur essendo importante per i neuroni striatali, non è prodotto nello striato, bensi' dalla corteccia e giunge in striato mediante trasporto anterogrado lungo le fibre cortico-striatali. Era dunque possibile che una disfuzione nella produzione o nel flusso di BDNF dalla corteccia allo striato potesse rendere i neuroni striatali vulnerabili. Abbiamo cosi' osservato che, in vivo, la produzione di BDNF in corteccia e' favorita dalla presenza di huntingtina normale che, tra l'altro, si trova molto piu' espressa in quest'area rispetto allo striato. Al contrario, la proteina mutata non e' in grado di stimolare la produzione di BDNF. Questo risultato e' stato ottenuto sia in topi transgenici che in reperti autoptici da pazienti Huntington.

Queste evidenze dimostrano chiaramente che la Malattia di Huntington e' caratterizzata da una disfunzione corticale (ridotta produzione di BDNF), causata dalla perdita di funzione dell'huntingtina normale.

Il percorso che avete fatto è notevole e con interessanti risultati ottenuti cammin facendo

Siamo partiti sviluppando un sistema in vitro costituito da cellule striatali immortalizzate esprimenti l'huntingtina normale o mutata. Dopo anni trascorsi a creare queste cellule, finalmente i primi risultati, che indicavano come l'huntingtina normale fosse in grado di proteggere le cellule da stimoli neurotossici. Viceversa la proteina mutata si comportava da forte induttore di morte cellulare.

La nostra idea che l'huntingtina normale fosse una proteina critica per le cellule neuronali si faceva sempre piu' consistente. Tuttavia, non sapevamo ancora spiegare se e come, la perdita di questo effetto benefico dell'huntingtina normale, nella malattia, potesse generare la morte selettiva dei neuroni striatali.

Abbiamo quindi focalizzato la nostra attenzione verso la ricerca di funzioni dell’huntingtina che fossero striato-specifiche. Consapevoli del ruolo fondamentale delle neurotrofine, e soprattutto del BDNF, per i neuroni striatali, abbiamo dapprima studiato se la produzione di fattori neurotrofici fosse modulata diversamente dalla presenza di huntingtina normale e mutata. E gli anni spesi a creare linee cellulari hanno dato i loro frutti. I primi risultati interessanti sulla modulazione trascrizionale huntingtina-mediata del BDNF sono proprio stati ottenuti in queste cellule ingegnerizzate, con la possibilita' di effettuare un gran numero di esperimenti biochimici e molecolari volti a caratterizzare produzione del BDNF e attivita' del suo promotore. In seguito, i risultati sono stati confermati in vivo, nel topo transgenico e nell’uomo.

Nei lavori ci sono collaborazioni internazionali. Puoi illustrarne il significato

Devo dire, per dare giusto credito alle persone che hanno avuto un ruolo cosi' cruciale nel lavoro come Chiara Zuccato, Andrea Ciammola e Dorotea Rigamonti, che sia l’idea che la parte sperimentale sono frutto di una attivita' di ricerca svolta interamente nel nostro Dipartimento. Importantissima é stata comunque la collaborazione con altri gruppi che si occupano di Huntington e che, come il nostro, fanno parte di una "Coalizione Internazionale per la Ricerca e Cura della Malattia di Huntington" fondata dalla Huntington’s Disease Society of America (HDSA) nel 1995. Oggi questa Coalizione raccoglie dodici fra i gruppi che nel mondo si occupano di Corea di Huntington e l’esserne parte, sin dalla sua nascita, ci rende molto orgogliosi. Da questa Fondazione derivano molti dei nostri finanziamenti, oltre che dalla Hereditary Disease Foundation (USA), il Telethon e il MURST.

Risultati così interessanti sono anche il frutto di un buon gioco di squadra. Ne puoi parlare

Tutti noi in laboratorio viviamo ogni giorno la fortuna di essere parte di un gruppo di lavoro, nel Dipartimento e in ambito nazionale e internazionale, composto da ricercatori eccezionali che condividono la passione per la ricerca e il desiderio di capire e curare questa malattia. Ciascuno e' mosso da forti motivazioni e curiosita' scientifica, oltre che dalla consapevolezza dei benefici che i malati possono trarre da queste ricerche. La Corea e' una malattia terribile, per le sue caratteristiche genetiche, la sua comparsa in giovane eta' e il suo decorso inesorabile, che porta gli individui alla morte dopo circa 15-20 anni dall'esordio. In questo ambito, la collaborazione con altri gruppi esteri che studiano la Malattia di Huntington, si é rilevata cruciale per la disponibilità di tessuti da animali transgenici e campioni umani autoptici.

La malattia di Huntington è un vero dramma e non ci sono terapie significative all'orizzonte. Quali ricadute terapeutiche si possono ipotizzare dai vostri risultati ?

Si, la Corea e' un vero dramma. Ma le speranze sono elevate. Essendo una malattia genetica, ed avendo identificato il gene-malattia, penso che la ricerca debba necessariamente procedere piu' celermente e arrivare ad una cura in tempi rapidi. Non a caso, il National Institutes for Health (NIH) ha recentemente definito la Corea di Huntington "malattia modello" tra le malattie neurodegenerative. Quello che si scopre per la Corea si pensa possa essere utile anche per capire malattie complesse come l'Alzheimer o il Parkinson, le cui cause restano ancora ignote.

In particolare, crediamo che il nostro studio apra diversi e nuovi approcci alla malattia. Primo fra tutti la somministrazione di BDNF: sono gia' in corso esperimenti sul modello animale di patologia e se i risultati saranno promettenti si penserà di estenderli all’uomo.

Soprattutto, il nostro lavoro indica una nuova strategia di sviluppo di farmaci anti-Huntington: non tanto (o non solo) farmaci in grado di contrastare l'azione tossica acquisita dalla proteina mutata, bensi' anche farmaci in grado di ripristinare la funzione dell'huntingtina normale andata perduta. E abbiamo gia' dei risultati. Il lavoro pubblicato infatti identificava una porzione del promotore del BDNF sul quale si esplica l'azione di stimolo da parte dell'huntingtina normale. E ora abbiamo gia' identificato la sequenza minima. L'idea e' dunque di sviluppare sistemi per valutare l'effetto di farmaci proprio su questa sequenza, con l'obiettivo di identificare molecole che funzionino da "surrogati" di huntingtina normale.

 

 

“Dall’Industria”

 

C’é il luogo comune che in Italia si faccia poca ricerca farmaceutica. In parte é vero, soprattutto se ci si confronta con i Paesi di riferimento; tuttavia, ci sono realtà interessanti, dove laureati in discipline biomediche fanno ricerca di primo livello. Con questo breve resoconto vogliamo segnalare un esempio significativo.

 

NEWRON

 

La Newron nasce attraverso un processo di management buy-out del gruppo di ricerche sul Sistema Nervoso Centrale (SNC) della Pharmacia & Upjohn (PNU) di Nerviano. Nel 1998, a seguito di un piano di ristrutturazione a livello mondiale, PNU decide di chiudere una parte del Centro di Ricerche Italiano per trasferire la ricerca sul SNC nella sede americana (Kalamazoo). Un gruppo di manager decide allora di realizzare un progetto in Italia con l’intento di valorizzare i risultati e le competenze professionali presenti. Si ottiene un primo successo ricevendo l’approvazione e il supporto di PNU con la cessione di importanti brevetti, oltre che di apparecchiature scientifiche. Nasce così Newron Pharmaceuticals s.r.l nel Dicembre del 1998, poi divenuta SpA. Il progetto però decolla solo nel marzo 1999 dopo l’ingresso di un socio investitore: la società di venture capital inglese “3i plc”, che investendo in Newron circa 14 miliardi di lire acquisisce il 43% del suo capitale.

Ne parliamo con il Dr. Luca Benatti, amministratore delegato di Newron.

Quali sono le strutture che avete a disposizione?

La Società dispone di un’unica sede operativa e legale a Gerenzano (VA), all’interno del Campus di Ricerche di Biosearch Italia. Qui ci sono spazi per i laboratori ed una serie di infrastrutture e servizi comuni. Più precisamente:

Laboratorio di Biochimica: si svolgono determinazioni in vitro e/o ex vivo dei parametri biochimici, che costituiscono i test di screening e di meccanismo d’azione dei composti afferenti ai vari progetti di ricerca. Il laboratorio è strutturato in modo tale da permettere anche l’utilizzo di materiale radioattivo. Laboratorio di Biologia Cellulare: si studiano colture cellulari primarie, caratterizzazioni immunocitochimiche, tipizzazione mediante tecniche di “imaging”. Laboratorio di Farmacologia: si preparano modelli in vivo, con tecniche di microchirurgia, per lo studio di patologie di interesse quali epilessia, Parkinson, Alzheimer, vasculopatie cerebrali, dolore. E’ dotato di apparecchiature per rilevazioni di tipo comportamentale e di strumentazione per studi morfologici, relativi alle tecniche istologiche ed immunoistochimiche. Laboratorio di Elettrofisiologia: si svolgono rilevazioni elettrofisiologiche in vitro in colture cellulari e oociti isolati di Xenopus. E’ dotato del set-up appropriato per la registrazione di correnti ioniche in condizioni di “patch clamp” e “current clamp”.

Gli altri servizi sono principalmente messi a disposizione dal Campus e comprendono la biblioteca, banche dati, impianto di trattamento delle acque reflue, sicurezza e igiene ambientale, mensa, infermeria, stabulario centralizzato per la quarantena degli animali, etc.

Fa parte di Newron, inoltre, un gruppo che segue la sperimentazione clinica dei propri progetti/prodotti. Al momento attuale le attività di chimica, tossicologia, farmacocinetica e galenica sono svolte da Società esterne.

Su quali progetti state lavorando?

Newron ha la proprietà intellettuale di numerose molecole con potenziale terapeutico per il trattamento dell’epilessia, della malattia di Parkinson e del dolore. In particolare una molecola, safinamide (NW-1015), è stata caratterizzata come un potente bloccante dei canali del sodio che associa una attività selettiva MAO-B inibente. Le attività di Newron in questi due anni si sono in buona parte concentrate nel portare questa molecola dalle fasi di ricerca di laboratorio alla sperimentazione nell’uomo. In tal senso sono stati raggiunti importanti risultati se si considera la recente costituzione di Newron: infatti per la safinamide si è iniziata in Europa la sperimentazione clinica di Fase II per due indicazioni terapeutiche, epilessia e Parkinson.

Recentemente, abbiamo ottenuto altri importanti risultati, in particolare nell’area dolore. E’ stata selezionata una molecola, NW-1029, con specifica attività inibente le correnti di sodio resistenti alla tetradotossina e che ha dimostrato una potente attività antiiperalgesica per via orale in modelli di dolore neuropatico (modello del chronic constriction injury nel ratto) ed infiammatorio. L’attività antidolorifica si instaura velocemente ed ha lunga durata. NW-1029 è stato di recente selezionato per lo sviluppo preclinico e con possibilità di iniziare i primi studi nell’uomo nel primo trimestre del 2002.

Newron ha inoltre recentemente attivato due progetti nel campo della neurodegenerazione cronica, mirati all’identificazione di nuovi farmaci neuroprotettivi. In particolare, un progetto nell’area della patologia di Alzheimer viene svolto in collaborazione con Biosearch Italia, che è dotata delle strutture per eseguire High Throughput Screening (HTS) ed è proprietaria di una vasta biblioteca di prodotti naturali. Da questo e da altri progetti in via di definizione Newron conta di poter identificare nuove molecole da portare alla sperimentazione clinica accrescendo così il valore della Società e le sue potenzialità.

Avete attivato collaborazioni con Università e centri esterni?

Newron è ancora una piccola Società di Ricerca e Sviluppo di farmaci e, malgrado le sue potenzialità, è cosciente che solo un’intensa attività che preveda collaborazioni scientifiche e alleanze strategiche le potrà garantire una crescita futura in un ambiente così competitivo come quello del settore farmaceutico e della biotecnologia. Il modello di business di Newron prevede infatti la creazione sia di un ampio network di collaborazioni con centri di ricerca pubblici che di alleanze strategiche con altre biotech companies disposte a unire risorse e competenze e a condividere il rischio su progetti comuni. In tal senso la Società ha già attivato importanti collaborazioni con le Università di Perugia, Firenze, Genova e Napoli.

Quali strategie per il futuro?

Dal punto di vista finanziario la Società ha ottenuto l’approvazione da parte del MURST di una richiesta di finanziamento relativo alla Legge 451. Il finanziamento coprirà con una quota a fondo perduto parte delle attività della Società per un periodo di 3 anni. Si tratta di una sovvenzione importante per favorire la crescita di Newron. Tuttavia, piccole società come Newron devono fare affidamento su altre fonti di finanziamento, tipo venture capital, per poter far fronte con un certo grado di pianificazione allo sviluppo delle proprie attività. A tale proposito stiamo lavorando per arrivare alla quotazione in borsa che è pianificata in un periodo da definire, tra il 2002 ed il 2003.

Nel breve-medio periodo Newron conta di proseguire lo sviluppo clinico di Fase II di safinamide sia per l’indicazione Parkinson che epilessia. Con l’ottenimento dei risultati di efficacia preliminare, Newron intende cedere i diritti di sviluppo e commercializzazione di safinamide a uno o più partner industriali con le opportune risorse per proseguire nello sviluppo clinico e soprattutto che possiedano una rete di vendita attrezzata e competitiva a livello mondiale. La cessione in licenza di safinamide consentirà a Newron di ottenere ricavi sia nella forma di pagamenti alle varie tappe di sviluppo nonché di royalties sulle vendite. Alcuni gruppi farmaceutici hanno già mostrato il loro interesse in safinamide ma al momento la Società intende proseguire con le proprie risorse cercando di ottenere dall’investimento fatto il massimo del profitto possibile.

Come descritto in precedenza, la Società ha un altro importante composto, NW-1029, in sviluppo preclinico per l’indicazione dolore neuropatico, che conta di portare alla Fase I di sviluppo clinico nel corso del primo trimestre 2002. In aggiunta, altri prodotti e progetti in fasi di ricerca più precoce offrono già delle prospettive interessanti e consentiranno alla Newron di crescere e consolidarsi con una propria pipeline di prodotti in clinica.

 

 

Corso di Laurea di I livello in Informazione Scientifica sul Farmaco

Organizzato congiuntamente dalle Facoltà di Farmacia e di Medicina e Chirurgia e istituito presso l'Università di Pisa, il corso si propone di preparare una figura professionale capace di svolgere l'attività di operatore per l'informazione scientifica sui farmaci, sui presidi medico-chirurgici, sui prodotti per la diagnostica e sui prodotti dietetici. E' inoltre prevista una specifica preparazione nell'ambito della farmacovigilanza e della farmacoeconomia per promuovere un corretto uso dei farmaci, anche in riferimento all'esigenza di razionalizzare i relativi consumi.

Per il conseguimento della laurea gli studenti dovranno sostenere 18 esami e partecipare a una serie di attività formative per le quali non è previsto l'esame, ma solo l'obbligo di frequenza.

Al termine del secondo anno di corso gli studenti potranno scegliere tra due curricula, uno Farmaceutico-Tecnologico e uno Terapeutico-Clinico. Per ambedue i curricula è comunque previsto un periodo di tirocinio da svolgere presso aziende farmaceutiche con le quali verranno attivate opportune convenzioni.

Prove di ammissione ai Corsi di Laurea

Si sono tenute negli Atenei italiani le prove di ammissione ai Corsi di Laurea a numero programmato. In particolare in data 5 settembre per il Corso di Laurea in Medicina e Chirurgia, in data 6 settembre per il Corso di Laurea in Odontoiatria e Protesi Dentaria, in data 7 settembre 2001 per il Corso di Laurea in Medicina Veterinaria e in data 11 settembre per i Diplomi Universitari afferenti alla Facoltà di Medicina e Chirurgia.

Concorsi Universitari

Sono state bandite le seguenti procedure di valutazioni comparative per personale docente e ricercatore (III sessione 2001) :

Settore BIO-14 Farmacologia: n. 6 posti di Ricercatore (Università di Ancona, Bari, Messina e Napoli Federico II);

n. 1 posto di Professore Associato (Università di Salerno); n. 2 posti di Professore Ordinario (Università di Parma e Pisa).

Settore VET/07 Farmacologia e Tossicologia Veterinaria: n. 1 posto di Professore Associato (Università di Bari).

 

Programmazione del Sistema Universitario per il triennio 2001-2003 - Internazionalizzazione

di Maria Cristina Fioretti 

Preside, Facoltà di Farmacia, Università di Perugia 

 

Già nella programmazione del triennio precedente (dicembre 1999) era stata prevista dal MURST la voce “Internazionalizzazione”. Il vasto consenso riscosso dalla proposta ha indotto il Ministero a ripresentare l’iniziativa, potenziandone gli aspetti. A fine luglio il Direttore Generale Dott. Masia ha diramato una nota (vedi sito: www.interlink.murst.it) per fare conoscere le nuove linee ministeriali attraverso cui si articolano le azioni di internazionalizzazione delle Università, cofinanziate dal Ministero per promuovere la qualità dell’offerta formativa (corso di laurea, laurea specialistica, dottorato) attribuendogli una valenza internazionale. Nella nota sono riportate tutte le notizie necessarie sulle modalità di elaborazione dei progetti che devono essere presentati dai vari Atenei. Si richiama l’attenzione sulla rilevanza dell’iniziativa invitando gli interessati ad attivarsi con tempestività, dati i tempi tecnici necessari per l’istruzione della pratica che coinvolge partners stranieri.