Dall'Università

Laura Sartani, Elisabetta Cerbai, Giuseppe Lonardo, Petra DePaoli, Maria Tattoli, Raffaele Cagiano, Maria Rosaria Carratù, Vincenzo Cuomo, Alessandro Mugelli.

Prenatal exposure to carbon monoxide affects postnatal cellular electrophysiological maturation of rat heart. A potential substrate for arrhythmogenesis in infancy.

Circulation 2004, 109:419-423.

Ne parliamo con Alessandro Mugelli del Dipartimento di Farmacologia Preclinica e Clinica dell'Università di Firenze.

Innanzitutto un breve riassunto dei risultati

I neonati esposti al fumo di sigaretta durante la gravidanza sono ad elevato rischio di Sudden Infant Death Sindrome (SIDS), la causa di morte più frequente fra i neonati entro il primo anno di vita. L'abitudine al fumo da parte della madre porta ad un'esposizione cronica a monossido di carbonio (CO) che attraversa facilmente la placenta e arriva nel sangue del feto dove si lega all'emoglobina, provocando un aumento di 4 volte del livello di carbossiemoglobina e conseguente ipossia. Poco si sa degli effetti dell'esposizione prenatale a fumo di sigaretta o a CO sull'attività cardiaca. Per queste ragioni abbiamo voluto indagare se l'esposizione prenatale a CO possa alterare lo sviluppo dei miociti ventricolari causando nel neonato alterazioni elettriche cardiache potenzialmente aritmogene che possono predisporre a SIDS. Abbiamo pertanto studiato sui ratti gli effetti di una esposizione cronica a CO su due parametri descrittivi dello sviluppo elettrofisiologico cellulare, il potenziale d'azione (AP) e le correnti ioniche. Il modello sperimentale si è basato sull'esposizione cronica prenatale a CO, ad una concentrazione di 150 ppm, che determina livelli di carbossiemoglobina nel sangue pari a quelli riscontrabili in un fumatore medio. I ratti, studiati dal momento della nascita sino all'età adulta (2 mesi), hanno rivelato una alterazione della durata del potenziale d'azione (ADP), parametro fondamentale per la stabilità elettrica delle membrane in miociti isolati; infatti più lungo è il potenziale d'azione maggiore è il rischio di attività elettrica anomala. Non abbiamo rilevato sui ratti in esame alterazioni elettrofisiologiche aritmiogeniche né morti improvvise; tuttavia il prolungamento di ADP che si osserva sui ratti a 4 settimane di età suggerisce che una componente del fumo destabilizza temporaneamente le proprietà elettriche dei miociti ventricolari e questo potrebbe predisporre il muscolo ventricolare a sviluppare aritmie, potenzialmente fatali, soprattutto in concomitanza ad altri fattori scatenanti.

L'importanza di questi risultati ed il loro impatto?

Gli effetti evidenziati nello studio mostrano che l'esposizione prenatale al fumo di sigaretta influenza la maturazione del cuore del neonato predisponendo all'insorgenza di aritmie potenzialmente fatali, e sottolineano l'importanza dell'interazione tra genotipo e ambiente. Questi risultati rappresentano un ulteriore incentivo alla lotta per ridurre l'esposizione fetale e neonatale al fumo di sigaretta.

Come è nata l'idea e come si è sviluppata?

L'eziologia della SIDS è multifattoriale e, sebbene molte ipotesi siano state formulate, le reali cause restano ancora sconosciute. Alcuni studi recenti suggeriscono che modificazioni congenite di canali ionici deputati al controllo dell'elettrogenesi cardiaca possano predisporre alla comparsa di aritmie fatali riconducibili a quelle tipiche della Long QT Syndrome. È importante conoscere quali fattori ambientali modificabili possano favorire e far precipitare tali episodi nelle prime settimane di vita. A questo riguardo, una delle evidenze più consolidate è che i neonati esposti al fumo di sigaretta durante la gravidanza sono soggetti ad una serie di effetti negativi tra cui un più alto rischio per la SIDS. Infatti è noto che l'ipossia cronica, conseguente all'aumentato livello di carbossiemoglobina nel sangue, possa causare un rallentamento della crescita del feto ed alterare lo sviluppo fisiologico di organi e tessuti, soprattutto quelli più sensibili alla carenza di ossigeno come il cervello. Sono invece ampiamente inesplorati gli effetti del fumo materno durante la gravidanza sul remodeling elettrofisiologico cardiaco postnatale.

Come intendete proseguire?

Ulteriori ricerche sono attualmente in corso per approfondire gli aspetti molecolari che legano l'esposizione a CO e le modificazioni nell'espressione dei canali ionici responsabili della maturazione elettrofisiologica delle cellule cardiache. Oltre gli aspetti elettrofisiologici, stiamo inoltre indagando se anche le vie metaboliche cardiomiocitarie risultano alterate.

Le collaborazioni fra i diversi gruppi?

Lo studio, finanziato da Telethon e dalla Scottish Cot Death Trust, è stato realizzato con la collaborazione di ricercatori dell'Università di Firenze, Bari e Roma "La Sapienza". Questa ricerca si inserisce in un più ampio progetto Telethon che si ripropone di chiarire i meccanismi alla base delle aritmie, in cardiomiopatie con diversa eziologia e in particolare nella cardiomiopatia ipertrofica.

Ne parliamo con Carlo Patrono, Direttore del CEA

Per saperne di più: barbi@unich.it

Che cos'è il CEA?

Obiettivo strategico del CEA è quello di promuovere la ricerca multidisciplinare sulle principali patologie dell'invecchiamento, integrando la ricerca clinica con la ricerca di base all'interno di una stessa struttura dedicata. È un Centro formato da oltre 140 ricercatori, che compongono circa 25 Gruppi di Ricerca. La sede del CEA è rappresentata dal Centro di Scienze dell'Invecchiamento, un edificio di 13.500 m2 situato all'interno del campus dell'Università "G. d'Annunzio", realizzato con un finanziamento pubblico di circa 30 milioni di euro. Un terzo dello spazio del Centro è dedicato a laboratori di ricerca di base, un terzo è dedicato alla ricerca clinica ed un terzo ai servizi centralizzati (auditorium, stabulario, etc) ed agli uffici amministrativi. I laboratori di ricerca non hanno vincoli o confini dipartimentali, in quanto il Centro è parte della Fondazione Università "G. d'Annunzio". Questo consente una reale collaborazione tra ricercatori di diverse discipline e la condivisione di spazi e risorse comuni. Inoltre, la co-localizzazione di ricerca di base e ricerca clinica all'interno dello stesso edificio catalizza interazioni di persone, idee e metodologie, con l'obiettivo finale di sviluppare e valutare nuovi paradigmi diagnostici e terapeutici nell'anziano.

Come nasce e si sviluppa il CEA?

La storia del CEA si può riassumere in 3 tappe fondamentali: 1) una scelta strategica di "campo" fatta dalla Facoltà di Medicina e Chirurgia dell'Università "G. d'Annunzio", circa 15 anni fa, di focalizzare i propri interessi di ricerca sull'aging; 2) un progetto architettonico e organizzativo, varato circa 8 anni fa, per la costruzione del Centro di Scienze dell'Invecchiamento; 3) una proposta progettuale di ricerca multidisciplinare, focalizzata sulle principali patologie dell'invecchiamento, articolata circa 4 anni fa in risposta al bando MIUR per la costituzione di Centri di Eccellenza della Ricerca. Franco Cuccurullo è stato l'artefice della prima fase; Piero Musiani ha coordinato il lavoro, estremamente complesso e articolato, della seconda fase; io ho avuto il privilegio di raccogliere il testimone per il disegno dell'architettura progettuale. Possiamo dire che la costituzione del CEA ha rappresentato lo sbocco naturale di un processo "vocazionale" già iniziato e di scelte strategiche di integrazione già compiute.

I risultati raggiunti finora?

Innanzitutto il coinvolgimento di una massa critica di ricercatori, che lavorano insieme e pubblicano i propri risultati su buone riviste. Faccio un esempio: nell'area cardiovascolare (la più numerosa), l'impact factor (IF) medio dei lavori nei primi due anni è circa 8, con il 30% di lavori pubblicati su riviste con IF superiore a 10. Poi, l'attrazione al CEA di un numero critico di ricercatori (circa un quarto del totale) con interessi primari nel campo della biochimica, farmacologia e fisiopatologia degli eicosanoidi. Sei diversi Gruppi di Ricerca studiano il ruolo degli eicosanoidi nell'aterotrombosi, nei tumori del colon e della mammella e nel morbo di Alzheimer. Questa sinergia di approcci metodologici nell'area del metabolismo dell'acido arachidonico ha consentito ai ricercatori del CEA di sviluppare con successo nuovi progetti collaborativi a livello nazionale (es, FIRB) ed europeo (es, 6° Programma Quadro dell'Unione Europea). Terzo risultato importante del CEA è quello di aver promosso la formazione di giovani ricercatori, attraverso l'istituzione di un Dottorato di Ricerca in Scienze dell'Invecchiamento ed un programma di Post-Doctoral Fellowship in collaborazione con la University of Pennsylvania. Di fatto, circa un terzo del finanziamento MIUR del 1° anno e la metà di quello del 2° anno sono stati finalizzati a questo scopo.

Il quarto risultato (di cui vado molto fiero) è quello di aver realizzato all'interno del nostro Centro un "Clinical Research Center" (CRC) sul modello delle Scuole di Medicina americane. Si tratta di una struttura con spazi, attrezzature (compresi 30 letti monitorati) e personale dedicati alla ricerca clinica, con l'obiettivo di spostare l'attuale equilibrio degli studi clinici dalla fase III/IV alle fasi iniziali della sperimentazione di farmaci innovativi. Al di là del salto di qualità che una struttura del genere consente di fare rispetto alla tradizionale struttura assistenziale, portare le sperimentazioni cliniche nel CRC consente di fare chiarezza sui costi da attribuire alle esigenze di ricerca rispetto ai costi relativi alla diagnosi e cura dei pazienti, un problema non risolto nell'attuale coincidenza (nel 99% dei casi) di spazi e personale impegnati in queste attività nelle strutture pubbliche assistenziali.

Quali linee di ricerca sono particolarmente rilevanti?

Attualmente, siamo molto interessati al ruolo della cicloossigenasi (COX)-2 nell'aterotrombosi carotidea e coronarica. Su almeno tre fronti: 1) l'espressione di COX-2 nelle cellule infiammatorie e nelle piastrine "giovani" come meccanismo di formazione di trombossano A2 "resistente" alle basse dosi di aspirina; 2) il ruolo di un polimorfismo funzionale del promotore della COX-2 come fattore cardioprotettivo; 3) i determinanti genetici e molecolari della variabilità individuale nella risposta agli inibitori selettivi della COX-2 nel paziente anziano. In campo oncologico, stiamo studiando strategie innovative per il carcinoma mammario (es, immunoprevenzione ed immunoterapia) e le basi biochimiche e farmacologiche per la prevenzione della cardiotossicità delle antracicline. In campo neurologico, stiamo cercando di realizzare una integrazione tra studi di base sull'attività neuroprottetiva delle cellule gliali, studi relativi allo stress ossidativo e l'attivazione piastrinica nella malattia di Alzheimer e neuroimaging delle attività cognitive.

Prospettive future ed ostacoli da superare?

Le prospettive a breve termine sono quelle di potenziare le risorse comuni (es, il centro di proteomica), integrare lo studio della variabilità genetica di un set definito di geni (quello degli enzimi e recettori del metabolismo dell'acido arachidonico) con i correlati farmacologici e clinici nei settori sopra indicati, e di far crescere la rete di collaborazioni nazionali ed internazionali già esistente. Nel medio-lungo termine, la prospettiva è quella di far crescere una nuova generazione di ricercatori capaci di integrare lo studio dei meccanismi fondamentali di malattia dell'anziano con la capacità di verificare nuove ipotesi nei "letti di ricerca" del CRC. Le difficoltà sono quelle di sempre: legate ai meccanismi di finanziamento della ricerca del nostro Paese, al livello - largamente inadeguato - della spesa pubblica in ricerca ed alla fuga dal nostro Paese di importanti realtà industriali nel settore farmaceutico. Dal MIUR vengono, ogni tanto, segnali positivi ed incoraggianti, come quello della istituzione di Centri di Eccellenza della Ricerca; è auspicabile che queste iniziative siano iscritte all'interno di una solida Politica per la Ricerca, degna delle tradizioni e del potenziale della comunità scientifica italiana.

NON SOLO MIMOSE

Flavia Franconi

Dipartimento di Scienze del Farmaco, Università di Sassari

Il giorno della Festa della Donna (8 Marzo 2004) presso l'auditorium del Ministero della Salute si è svolto un convegno dal titolo "La salute della donna: differenze, specificità opportunità". Il convegno è stato organizzato dal Ministero della Salute in collaborazione, per la prima volta, con la SIF. Tale occasione è stata catalizzata dal gruppo di lavoro "farmacologia gender-oriented " da poco istituito dalla nostra società con lo scopo di promuovere la ricerca, l'informazione e la divulgazione sulla problematica e sensibilizzare le autorità sanitarie su tale argomento.

La farmacologia di genere è stata affrontata attraverso gli interventi della prof. Flavia Franconi che ha tenuto una relazione su "Variabilità Gender Related della Risposta ai Farmaci" e della prof Adriana Ceci che ha chiarito, con una dettagliata ed interessante relazione, "Il Pregiudizio di Genere nell'Approccio alla Sperimentazione"; a seguire la dr.sa Laura Pellegrini, direttore dell'Agenzia Servizi Sanitari Regionali, ha illustrato l'attività della Commissione dell'Agenzia deputata a stilare le linee guide per la sperimentazione clinica nel genere femminile. Ricordiamo che tre soci SIF fanno parte di questa commissione: Adriana Ceci, Vincenzo Cuomo e Flavia Franconi.Flavia Franconi ha sottolineato che le donne sono le più grandi consumatrici di farmaci, rimedi botanici, supplementi, etc (Mann C., Science,1995; Center for Disease Control and Prevention/ National Center for Health Statistic website www.cdc.gov/nchs/; Fastats A to Z: Women's health, updated December 2000 www.cdc.gov/fastats/women.htm) e sono le più soggette agli effetti avversi da farmaci (Fattinger K et al Br. J. Clin Pharmacol 2000; Szarfman A, 2000 FDA Science forum vm.cf-san.fda.gov/-frf/forum/d05.htm) ma ciò nonostante esse sono state, storicamente, trascurate sia nella ricerca preclinica che clinica. La tematica è alquanto complessa perché essa include la farmacocinetica, la farmacodinamica, la farmacogenetica e la cronofarmacologia com'è facilmente evidenziabile dallo schema 1. Inoltre la farmacologia di genere non deve solo limitarsi all'individuazione delle differenze fra i generi, ma deve considerare la peculiarità della vita riproduttiva femminile con i suoi cicli, con i suoi periodi critici quali gestazione e allattamento. Non meno importante, essa deve considerare anche che una grande percentuale (valutabile intorno al 30%) di donne in età fertile assume, per periodi più o meno lunghi, anticoncezionali orali a base di estro-progestinici e che la loro assunzione può modificare il metabolismo di molti farmaci. Quindi, il trattamento con gli anticoncezionali orali può indurre variazioni della risposta farmacologica essendo, anche, provato che l'assunzione contemporanea di altri farmaci, etici e non, può modificare il metabolismo degli anticoncezionali con tutte le conseguenze del caso.

Adriana Ceci ha evidenziato che recentemente, negli USA, le donne sono sufficientemente reclutate in studi di fase III, grazie anche alle nuove normative del FDA; si osserva però che tale inclusione avviene solo negli studi clinici inerenti a trattamenti farmacologici che interessano in maniera specifica le malattie delle donne mentre quando si escludono questo tipo di ricerche cliniche il numero delle donne prese in esame raggiunge solo il 38%. La situazione è, ancora, più grave quando si considerano le ricerche in fase I e II dove l'inclusione delle donne non supera il 22%. Tuttavia, anche quando il reclutamento delle donne è significativo o addirittura prevalente, accade frequentemente che i dati degli studi non vengano esaminati separatamente per maschi e femmine, nonostante ciò sia previsto da apposita norma del FDA. Ancora più desolante, è il panorama italiano ed europeo dove una normativa specifica è assente e c'è la necessità che questo vuoto venga rapidamente colmato.

Particolarmente sensibile alle problematiche della farmacologia di genere si è mostrato il sottosegretario del Ministero della Salute On. Prof. Antonio Guidi, che nei suoi puntuali e precisi interventi ha dichiarato tutta la sua disponibilità ad intraprendere azioni concrete affinché la salute di genere e la farmacologia di genere in particolare trovino un adeguato riscontro a livello normativo. L'On. Guidi ha così affermato "E' giusto e obbligatorio riconoscere queste differenze ed e' un errore tecnico e scientifico dare un farmaco senza fare distinzioni fra uomini e donne, bambini o bambine. Recepiremo certamente questa richiesta e penso sia giusto anche proporre alla CUF di non validare i farmaci che non sono stati sottoposti ad un serio trial clinico differenziato per sesso''. Se le iniziative proposte dal sottosegretario alla Salute e quelle proposte dalla dr.sa Pellegrini avranno un seguito, come è prevedibile, potremo dire che uno degli scopi del gruppo di lavoro SIF è stato raggiunto.

Nei giorni 9-10 marzo 2004 si è tenuto a Roma, presso la "Sala del Cenacolo" della Camera dei Deputati, il convegno "Neuroscience in the third millenium: a tribute to Mimo Costa", organizzato dal professor Gian Luigi Gessa in occasione dell'ottantesimo compleanno del professor Erminio Costa, Director of the Psychiatric Institute, Università dell'Illinois a Chicago.

Il professor Costa, dopo un breve periodo (1948-54) in cui è stato docente all'Università di Cagliari, si è trasferito negli Stati Uniti ove ha svolto l'attività di ricerca che lo ha portato ad essere non solo neurofarmacologo di fama mondiale, ma anche mentor di più di 300 giovani ricercatori di diverse nazionalità, che negli anni si sono susseguiti nei prestigiosi laboratori da lui fondati e diretti (Laboratory of Preclinical Pharmacology/NIMH-Washington D.C., FIDIA-Georgetown Institute for Neuroscience/Georgetown University-Washington D.C., University of Illinois at Chicago).

In rappresentanza della folta schiera di alumni del professor Costa, hanno partecipato al convegno circa 130 ricercatori e docenti affiliati a diverse università e centri di ricerca sia italiani che di altre nazioni (USA, Giappone, Regno Unito, Finlandia, Croazia, Spagna, Germania). L'atmosfera è stata molto affettuosa e pregna di ricordi ed aneddoti centrati sull'importante interazione sia sul piano scientifico che umano con Mimo Costa e con i colleghi e amici di un passato più o meno recente, ma sempre molto vivo nella memoria di tutti.

Al convegno non è mancata una valenza scientifica espressa con la presentazione dei risultati delle ricerche di alcuni dei passati collaboratori del Prof. Costa e soprattutto con la discussione che è seguita all'interessante quanto "provocatoria" lectura magistralis del professor Costa "Schizophrenia: a GABAergic disorder". Ancora una volta, nel caso ve ne fosse stato bisogno, il "maestro" ha dato prova agli allievi e a tutti i presenti della sua grande vitalità scientifica e, soprattutto, di una rara capacità di accostarsi in modo innovativo ai grandi temi della ricerca. Nell'occasione, e' stato annunciato che il Presidente della Repubblica Italiana Carlo Azeglio Ciampi ha conferito al professor Costa l'onorificenza di "Cavaliere di Gran Croce".

Maria Luisa Barbaccia 

Marino Massotti