Lettera della SIF 4

questa lettera vi raggiungerà nel pieno della ripresa dell'attività autunnale e spero che serbiate un piacevole ricordo delle trascorse vacanze. Molti di voi saranno impegnati nei numerosi congressi di inizio autunno, sempre più difficili da frequentare, soprattutto per i più giovani, a causa dei fondi limitati.

Due sono stati gli avvenimenti societari di maggior rilievo: il 30 Giugno si è tenuta l'assemblea straordinaria della SIF, imposta dalla necessità di adeguarne statuto e regolamento alle nuove norme introdotte dalla legge Bassanini. Devo ringraziare i numerosi Soci che, spedendo il loro voto per posta, hanno permesso di raggiungere il quorum previsto, dimostrando così di interessarsi alle sorti della Società e, ancora di più, devo ringraziare i Soci che, personalmente, hanno preso parte all'Assemblea, votato per il comitato di nomina, ascoltato la mia breve relazione sull'attività degli ultimi tre mesi e partecipato alla discussione, superando le aspettative.

Il secondo avvenimento è stato il XIII International Congress of Pharmacology, organizzato dalla Società Tedesca di Farmacologia, per conto dello IUPHAR (International Union of Pharmacology), a Monaco di Baviera dal 26 al 31 luglio u.s.. L'Assemblea Generale ha riunito tutte le Società di Farmacologia associate allo IUPHAR, occasione che si ripete ogni 4 anni: in questa occasione, la SIF è stata rappresentata da me, dal Consigliere Dr. Ennio Ongini e, avendo diritto a tre rappresentanti, dal Prof. Francesco Clementi. Al Congresso i partecipanti sono stati circa 3000, numero inferiore alle previsioni e solo una sessantina dall'Italia. Diverse sono le ragioni di questa scarsa presenza Italiana: la prima è certamente la scarsità di fondi; spesi soprattutto per partecipare a congressi più specializzati, quindi più utili per la propria ricerca e per i rapporti interpersonali rispetto ai grandi congressi che coprono tutti gli aspetti della farmacologia, come quello di Monaco.
Nei due mesi scorsi vi sono stati, ad esempio, anche il congresso del CINP a Glasgow, quello della European Neuroscience Association a Berlino, quello sull'Alzheimer a Amsterdam, di interesse per molti Soci. Rimane dibattuta l'utilità dei congressi non specialistici, che permettono di formarsi un'idea, sia pure superficiale, dello sviluppo della propria disciplina in tutti i campi. Si dibatte analogamente sul tipo di preparazione da dare ai Ph.D. in farmacologia, ai nostri dottori di ricerca: strettamente specialistica e imperniata soprattutto sulla tesi sperimentale, come si fa nella maggior parte dei nostri Dipartimenti, o di respiro più ampio, in modo da preparare ricercatori ma anche potenziali docenti e, comunque, specialisti con una cultura più articolata, oggi ritenuta più adatta alle richieste del mercato del lavoro (vedi in proposito TIPS, Luglio 1998).

Il XIV congresso internazionale di farmacologia si terrà a San Francisco nel 2002 e per quello successivo del 2006 e' stata accettata la candidatura di Pechino.

Devo constatare, infine, che i farmaci rimangono fra gli argomenti di maggior interesse per il grande pubblico. Si sta appena attenuando il clamore attorno alla "terapia Di Bella" che esplode il caso, non nuovo del resto, del doping nello sport. Cordiali saluti.

In Italia ci sono gruppi di ricerca che ottengono risultati di alta qualità. Talvolta, questi sono riconosciuti più a livello internazionale che nazionale: con questa rubrica vogliamo portare all’attenzione alcuni esempi, prendendo spunto da pubblicazioni recenti.

Si prega, pertanto, di segnalare alla segreteria della SIF i lavori accettati per pubblicazione da riviste di elevato “impact factor”.

“Dall’Università”

Ne parliamo con la Prof.ssa Simonetta Nicosia e il Dott. GianEnrico Rovati del laboratorio di Farmacologia Molecolare, Istituto di Scienze Farmacologiche, Facoltà di Farmacia, Università di Milano.

Potete esporre brevemente il contenuto del vostro lavoro?
In questo lavoro abbiamo cercato di approfondire i meccanismi d'azione, a livello molecolare, dei leucotrieni contenenti cisteina, (Cys-LT, LTC4, LTD4 e LTE4), in un tessuto umano di particolare importanza per la patologia asmatica, quale il parenchima polmonare. Utilizzando sia un approccio di farmacologia molecolare classica, come è tradizione nel laboratorio Nicosia, sia un approccio di tipo teorico per il disegno e l'analisi dei dati sperimentali, che è la specialità di GianEnrico Rovati, siamo arrivati a definire il modello di interazione di questi mediatori lipidici dell'infiammazione con i loro recettori. Dietro le "quinte" di questo lavoro ci sono diversi anni di entusiasmi ma anche di delusioni, di certezze ma anche di dubbi, di esperimenti ripetuti e ripetuti ancora per essere assolutamente convinti prima di scrivere: "Contrary to the common believe ...".

Che novità introduce in questo settore della ricerca?
Per la prima volta abbiamo messo in evidenza, nel parenchima polmonare umano, l'esistenza di un sito di legame ad alta affinità specifico per LTC4, diverso da quello per LTD4 e non accoppiato a proteine G. Questo sito potrebbe rappresentare un nuovo recettore coinvolto nei processi allergici e infiammatori, non soltanto dell'asma, ma anche di altre patologie e, pertanto, potrebbe avere un ruolo distinto o complementare ai due recettori per LTD4, presenti nell'uomo e associati a fenomeni di contrazione della muscolatura liscia bronchiale e non. In effetti, questo è un concetto piuttosto innovativo e molti dei nostri colleghi "leucotrienologhi" stentano ancora ad accettarlo: anche negli ultimi congressi le nostre comunicazioni sono state fonte di animate discussioni.

Accanto all'aspetto di pura ricerca, ritenete che ci siano anche risvolti applicativi?
L'asma è una patologia cronica di tipo infiammatorio la cui prevalenza e incidenza sono in continuo aumento in tutti i Paesi occidentali ed è causa di un terzo delle emergenze pediatriche negli Stati Uniti. Recentemente, sono stati approvati negli Stati Uniti ed in altri paesi (ma non ancora in Italia) alcuni farmaci innovativi quali antagonisti recettoriali di LTD4 e inibitori della sintesi dei Cys-LT, volti al controllo sia della broncocostrizione, sia della componente infiammatoria. Tuttavia, gli antagonisti recettoriali sviluppati sinora non sono in grado di prevenire completamente l'effetto di alte dosi di LTD4 o LTC4, limitando l'effetto terapeutico di questa classe di farmaci e facendo pensare che il modello teorico utilizzato per il loro sviluppo non sia del tutto adeguato. La scoperta di un sito di legame specifico per LTC4 con affinità comparabile a quella di LTD4, ma nello stesso tempo diverso da questo, rappresenta certamente un passo importante nello sviluppo di nuovi antagonisti recettoriali dei Cys-LT da impiegare nella patologia asmatica. Il farmaco ideale, infatti, dovrebbe essere in grado di riconoscere entrambi i recettori, poichè questo è presumibilmente necessario per ottenere una piena efficacia terapeutica antagonizzando l'intero spettro di azione di entrambi i Cys-LT. D'altra parte, finora sono stati sviluppati antagonisti recettoriali diretti quasi esclusivamente contro il recettore di LTD4 presente nella cavia che, con tutta probabilità, è diverso da quello umano.

Il vostro gruppo di lavoro è eterogeneo: quali sono i compiti e le interazioni?
La ricerca moderna è sicuramente un lavoro di equipe in cui ognuno porta come contributo le proprie conoscenze che si integrano e sinergizzano con quelle degli altri componenti del gruppo di ricerca. Nel nostro caso, specifiche conoscenze di farmacologia polmonare, dei mediatori lipidici dell'infiammazione, di farmacologia molecolare e di modellistica teorica dei recettori si sono integrate per arrivare alla definizione di un modello biologico complesso, ma il più semplice possibile per spiegare l'interazione dei Cys-LT con i loro recettori.

Ci sono altri gruppi di lavoro che seguono questo argomento?
In Italia non ci risulta che altri gruppi siano impegnati a fondo su questo argomento e, nel resto del mondo, pochi se ne occupano costantemente; buona parte di essi si occupa dello sviluppo di antagonisti dei recettori per i Cys-LT nell'ambito di programmi di ricerca di aziende farmaceutiche.

“Dall’Industria”

La Menarini Ricerche è la Società che all'interno del Gruppo Menarini si occupa di Ricerca e Sviluppo. Le attività si svolgono nei centri di Roma, Firenze, Pisa e Milano e, all'estero, Barcellona e Berlino. Fanno parte dello stesso Gruppo, la Sudbiotec, società specializzata in sviluppo di processi biotecnologici, e la Research Toxicology Center, azienda di tossicologia, entrambe con sede nel Campus di Pomezia (Roma). Il Gruppo Menarini ha investito in Ricerca & Sviluppo, nell'anno 1997, circa 170 miliardi di lire, coinvolgendo 711 addetti. Ci parla di questa realtà il Dr. Germano Carganico, Presidente della Menarini Ricerche S.p.A.

Negli ultimi anni ci sono stati cambiamenti rapidi e significativi della ricerca farmaceutica.
Com'è cambiata Menarini Ricerche?
La fotografia attuale è il frutto di una attenta valutazione sia quantitativa sia qualitativa attuata dalla Società, soprattutto negli ultimi dieci anni. La crescita del Campus di Pomezia e la riorganizzazione degli altri centri, inclusi quelli all'estero, ha richiesto uno sforzo di razionalizzazione delle risorse e coordinamento dei progetti. In particolare, negli ultimi anni, si è migliorata l'attività per project teams e si e' introdotto un sistema sofisticato di pianificazione e controllo di gestione. Inoltre, si è cercato di integrare, con competenze in campo biotecnologico, i progetti di ricerca, aumentandone così le probabilità di successo. Un esempio per tutti è la realizzazione di recettori mutati site-directed mutagenesis per lo studio delle interazioni farmaco-recettore. Nello stesso tempo si è reso operativo il nostro Centro di Biotecnologia anche per lo sviluppo di processi e la produzione di proteine clinical grade. Questo ci consente di essere annoverati, oggi, tra i pochissimi centri europei in grado di poter spaziare dalla discovery alla produzione, realizzabile, quest'ultima, sia con cellule di mammifero, geneticamente modificate, sia con batteri.

Le vostre linee principali di ricerca?
Noi consideriamo un errore storico delle piccole-medie aziende farmaceutiche quello di avere disperso gli sforzi su un numero elevato di aree terapeutiche. Per questa ragione, dopo una revisione critica di tutti i progetti in corso, abbiamo concentrato le nostre risorse di discovery su due aree principali: l'oncologia e quella da noi definita dolore-infiammazione-asma, che comprende antagonisti recettoriali delle tachichinine, delle bradichinine e dei leucotrieni.
Per quanto riguarda le attivita' di sviluppo, siamo attivi anche nell'aree del cardiovascolare e dei farmaci antivirali.

Si affacciano già dei prodotti, frutto della vostra ricerca?
Sì, a fianco dei prodotti storici della Menarini, registrati in un gran numero di Paesi esteri, come Fastum gel, l'otilonio bromuro e la rociverina, stiamo registrando i primi farmaci, risultato degli ultimi dieci anni di ricerca.
Il dexketoprofene trometamolo è un potente analgesico ad azione rapida, che abbiamo registrato alla fine del 1997 via Procedura di Mutuo Riconoscimento in tutti i 15 Paesi dell'Unione Europea. Il prodotto viene ottenuto attraverso un procedimento di tipo biotecnologico che sfrutta un enzima identificato in un fungo ed attualmente prodotto da un ceppo geneticamente modificato di E. coli.
Il secondo prodotto più avanzato è un inibitore dell'ACE, lo zofenopril, farmaco antiipertensivo che si è dimostrato particolarmente efficace nella riduzione della mortalità dopo trattamento precoce nel paziente infartuato. Il composto è attualmente in fase di registrazione in Gran Bretagna, da dove partirà il Mutuo Riconoscimento per tutti gli altri Paesi Europei.
Infine è stato presentato in questi giorni in Germania il dossier del nostro antivirale, brivudin, il più potente inibitore dell'herpes Zoster finora descritto e primo farmaco di questa classe somministrabile una sola volta al giorno. Ancora in fase di sviluppo ma già entrati in fase I di sperimentazione clinica si trovano l'amediplase, trombolitico ibrido prodotto da cellule di mammifero geneticamente modificate, il MEN 10755, antraciclina di terza generazione con potenziale spettro d'azione allargato ed infine il nepadutant, antagonista selettivo del recettore NK2.

E' noto che alcuni ricercatori di Menarini hanno un numero di pubblicazioni ed un impact factor tra i più alti della farmacologia italiana: ci sono ricadute da queste ricerche così innovative?
Come accennavo prima, abbiamo già un antagonista recettoriale NK2 in sviluppo clinico, che si può considerare il primo frutto delle ricerche di avanguardia nel campo dei neuropeptidi portate avanti negli ultimi quindici anni dal gruppo di ricerca di Menarini Firenze. Le applicazioni terapeutiche di questo tipo di farmaci potranno essere sia nel campo respiratorio (asma) che in quello gastroenterico (colon irritabile). Abbiamo poi un antagonista del recettore NK1, attualmente in sviluppo preclinico, mentre, nel campo degli antagonisti delle bradichinine, il progetto più recente da noi iniziato in quest'area, è stato identificato un lead molto promettente.

In generale, qual è la filosofia di Menarini Ricerche?
Credo che, tra gli elementi che possiamo considerare come linee-guida nel nostro lavoro, si possono citare senz'altro: a) l'integrazione tra le diverse culture e i diversi know-how utilizzabili oggi, ad esempio farmacologia classica, ingegneria genetica, chimica combinatoriale e drug design, nel tentativo di abbattere le barriere culturali esistenti a volte tra gli specialisti di settore e b) la spersonalizzazione dei progetti, che devono avere all'interno dell'azienda uno o piu' sostenitori ma non devono identificarsi mai con le sorti di un particolare ricercatore, pena la perdita di obiettività di giudizio.

Avete interazioni frequenti con Università e/o piccole biotech companies?
Direi che gli accordi con gruppi accademici costituiscono, insieme ai due fattori citati prima, il terzo elemento che ci caratterizza. Attualmente abbiamo attivi, escludendo gli studi clinici, circa 50 contratti con altrettante istituzioni italiane e straniere. Alcune di queste collaborazioni, come ad esempio quella con l'Istituto dei Tumori di Milano e quella con il gruppo del Prof. Regoli di Ferrara, sono di lunga data ed hanno avuto un ruolo fondamentale nel conseguimento di quei risultati prima citati e nell'identificazione di alcuni dei nostri prodotti in sviluppo.

Un commento sulle prospettive future
Il futuro è legato alla nostra capacità di mantenerci al passo con l'innovazione scientifica e tecnologica nelle aree di nostro interesse. Per dare un esempio concreto, la realizzazione recente nel nostro Centro di Pomezia di un laboratorio di High Throughput Screening è stato sicuramente un passo obbligato per rimanere competitivi e per potere ridurre il tempo necessario per la selezione del "lead" nei progetti specifici. Questa fase della discovery costituisce infatti uno dei campi ancora possibili di intervento per potere ridurre il numero totale di anni necessario per ottenere un farmaco. A fianco dell'innovazione scientifico-tecnologica resta comunque primario l'elemento umano, il solo che possa dare alla ricerca italiana, come già successo in passato, quell'originalità che può consentire di essere vincenti anche nei confronti di competitori quantitativamente molto più attrezzati di noi.

L'incontro, presieduto dal Coordinatore della Sezione, Prof. Achille Caputi, ha visto la presenza di oltre 140 iscritti, con la presentazione di 52 lavori, tra comunicazioni orali e poster, riguardanti i vari aspetti della Farmacologia Clinica: nuovi sviluppi clinici dei farmaci, Farmacocinetica, Farmacogenetica, Monitoraggio terapeutico dei farmaci, Farmacovigilanza, Farmacoutilizzazione.

Rivolta a docenti e a discenti delle Scuole di Specializzazione in Farmacologia Clinica è stata la Tavola Rotonda intitolata: Il Farmacologo Clinico nell'industria e nel Servizio Sanitario Nazionale: quale ruolo?, introdotta dalle relazioni dei Proff. Eandi e Del Tacca e seguita da interventi preordinati dei Proff. Recchia, Piatti, Chiesara, Galanti, Sternieri e Furlanut. Il dibattito che ne è scaturito è stato estremamente vivace ed ha mostrato quale sia la necessità che tale ruolo venga chiaramente compreso anche dai non addetti ai lavori. Infatti, mentre l'industria farmaceutica utilizza e ricerca queste figure professionali, il SSN non ne ha ancora percezione precisa; eppure, tale figura è prevista dal piano sanitario nazionale, che si è così posto in linea con quanto gia' adottato, da decenni, in altri Paesi europei. I Direttori e Docenti delle Scuole di Specializzazione presenti hanno poi esposto le problematiche legate alle molteplici e differenti necessità ed è emersa la proposta di creare una rete di Scuole che possano scambiare i docenti e gli allievi, in modo da fornire a tutti gli specializzandi le massime opportunità di apprendimento. Inoltre, è stata formalizzata dal Prof. Pepeu, che ha introdotto l'incontro, una Commissione che si interesserà di tracciare linee di comportamento per il farmacologo operante nel Comitato Etico. Faranno parte di questa commissione, i Proff. Caprino, Criscuolo, Eandi, Patrono e Sirtori.

L'Evidence-based medicine e gli aspetti didattici e metodologici da esso proposti sono stati argomento di un'altra Tavola Rotonda. Il Prof. Balestrieri, presidente della Conferenza Nazionale dei Presidi della Facoltà di Medicina, ne è stato il moderatore insieme al Prof. Mugelli, mentre i Proff. Gensini, Carbonin, Galanti e Patrono hanno partecipato in veste di relatori.

Infine, estremamente stimolante ed approfondita è stata la lettura magistrale introduttiva del Prof. Federspil su: Il caso Di Bella: un'occasione per una riflessione epistemologica.

Segnaliamo brevi notizie e modalità per il finanziamento della ricerca.

Per saperne di più:

Tecnofarmaci - Via del Mare 87, 00040 Pomezia

Fax: 06-9111956 - E-mail: tecnofarmaci@Tecnofarmaci.caspur.it

E' stato da poco emanato il Programma Nazionale di Ricerca e Formazione riguardante Tecnologie in Oncologia. Il finanziamento, previsto e' per un totale di 80 miliardi, di cui il 10% destinato ad attività di formazione. Il termine di presentazione delle offerte è il 22 Ottobre 1998.

Sono previste 4 aree di Ricerca (Prevenzione, Diagnostica biomolecolare, Diagnostica strumentale per immagini, Terapia). Su queste aree sono poi articolati 16 temi di ricerca. Ulteriori informazioni sono disponibili presso Tecnofarmaci.

In Breve

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(Per ulteriori informazioni, contattare la segreteria organizzativa della SIF -Viale Abruzzi, 32 - Milano).

SPERIMENTAZIONE CLINICA: L'ITALIA ENTRA IN EUROPA

La G.U. del 28 Maggio 1998 n.122 riporta il testo dei tre Decreti del 18-19 Marzo 1998 emanati dal Ministero della Sanità e dedicati alla sperimentazione clinica.

Per la prima volta un Decreto Ministeriale affronta il problema dell'istituzione e della composizione dei Comitati Etici, prevedendone uno solo per ciascuna azienda ospedaliera ed indicando le qualifiche dei componenti chiamati a valutare gli aspetti non solo etici, ma anche scientifico-metodologici degli studi proposti in vista di una loro autorizzazione. Due clinici, un biostatistico, un farmacologo, un farmacista ospedaliero, il direttore sanitario, un esperto di materie giuridiche sono le competenze essenziali previste, possibilmente integrate da quelle di esperti di medicina generale, bioetica, volontariato per l'assistenza e professionalità infermieristiche.

Per quanto riguarda la richiesta del giudizio di notorietà ai Comitati Etici, il proponente la sperimentazione deve documentare la sufficienza dei dati relativi alla sicurezza nell'uomo e le condizioni di affidabilità. Queste consistono nella disponibilità dei risultati favorevoli ottenuti con lo stesso farmaco nei Paesi dell'Unione Europea, negli Stati Uniti, in Canada, in Australia e in Nuova Zelanda, oppure nell'esplicita autorizzazione, concessa dalle strutture centrali degli stessi Paesi, ad una sperimentazione farmacologica di fase uguale a quella che viene proposta.

I nuovi Decreti Ministeriali, particolarmente quello dedicato ai Comitati etici e quello che riguarda i criteri per la deliberazione di notorietà, rappresentano un avanzamento fondamentale nelle normative concernenti la sperimentazione clinica. Essi consentono all'Italia di allinearsi finalmente alle procedure dei paesi piu' avanzati in Europa e la rendono competitiva nei confronti delle altre nazioni per l'attuazione della sperimentazione clinica.
Mario Del Tacca

- 15-17 Marzo, Nantes : Joint Meeting of the Italian and French Pharmacological Societies.
I soci che desiderano partecipare sono pregati di informare la segreteria SIF.
La scadenza per la presentazione degli abstract è il 10 dicembre 1998.

- 20-23 Giugno, Firenze: XXIX Congresso Nazionale della SIF.
Per informazioni: Prof. G. Pepeu, Dip. Farmacologia Preclinica e Clinica, Università di Firenze - Viale Pieraccini, 6 - 50139 Firenze
Tel.: 055-4271274 - Fax: 055-4271280
E-mail : pepeu@server1.pharm.unifi.it

- 3-7-Luglio, Budapest: EPHAR, 2nd European Congress of Pharmacology.
Per informazioni: Montesz Congress Bureau
Tel.: 36-1-312-3807 - Fax: 36-1-183-7918
E-mail: ephar99@koki.hu

2000

SIF - Società Italiana di Farmacologia

CONSIGLIO DIRETTIVO

Presidente: Giancarlo Pepeu
Consiglieri: Giorgio Cantelli, Anna De Pasquale, Francesco Di Carlo, Ennio Ongini, Francesco Rossi, Cesare Sirtori, Giulio Soldani

Segretario: Vincenzo Cuomo

Past President: Paolo Preziosi

Sede del Segretario: Dip. Farmacologia e Fisiologia Umana, Sezione di Farmacologia
P.le Giulio Cesare-Policlinico - 70124 BARI
Tel: (080) 5478448/39 - Fax: (080) 5478444
E-mail: cuomo@cimedoc.uniba.it

Segreteria Organizzativa: c/o SIF
Via Giorgio Jan 18 - 20129 MILANO
Tel: (02) 29520311/29513303 - Fax: (02) 29520179
E-mail: sifcese@imiucca.csi.unimi.it

Comitato di redazione: Vincenzo Cuomo, Andrea Mattavelli, Ennio Ongini, Giancarlo Pepeu

Direttore responsabile: Ennio Ongini

Saluto del Presidente	Finanziamenti alla Ricerca (a cura di Tecnofarmaci)
La Nostra Ricerca (a cura di Ennio Ongini)	In Breve
Notizie dall'Università (a cura di Francesco Rossi)	Questa volta vi segnaliamo
Farmacologia Clinica (a cura di Achille Caputi)	Congressi e Corsi di Farmacologia