In netto contrasto con quanto è avvenuto nel campo della fertilità femminile, dove sono stati realizzati sia contraccettivi orali sempre più affidabili, sia alcuni efficaci trattamenti dell’infertilità, in quello maschile la ricerca farmacologica non ha fin qui prodotto risultati applicativi di rilievo. L’enorme massa di dati forniti dalla ricerca fisio-patologica di base è così rimasta priva di riscontri pratici, assieme alle numerose sostanze, naturali e di sintesi, che nel corso degli anni si sono di volta in volta proposte come candidate a questi impieghi. Perché? Si è trattato di errori strategici di fondo o di ostacoli obiettivi? Quali sono le prospettive delle indagini in corso? A queste domande ha cercato di rispondere il Convegno internazionale “Pharmacological approaches to male fertility: from contraception to the treatment of sterility”, tenuto il 4 e 5 Dicembre scorso. L’incontro, che si è svolto con l’alto patronato della Presidenza della Repubblica e sotto gli auspici della Società Italiana di Farmacologia e della Società della Fisiopatologia della Riproduzione, è stato organizzato congiuntamente dal Dipartimento di Farmacologia delle Sostanze Naturali e di Fisiologia Generale dell’Università La Sapienza di Roma, e dalla Fondazione di Noopolis. Vi hanno preso parte, oltre a qualificati esperti del settore, diversi rappresentanti di enti pubblici italiani ed esteri, tra i quali Vincenzo Cuomo, Presidente della Società Italiana di Farmacologia.

Nell’introduzione (Bruno Silvestrini) si è rilevato che la realizzazione di contraccettivi orali maschili è stata ostacolata principalmente dalle diversità d’ordine fisiologico tra i due sessi. Nell’uomo, infatti, la spermatogenesi si protrae senza interruzioni dalla pubertà fino all’età avanzata; nella donna, al contrario, gli ovociti vengono accantonati durante la vita prenatale ed in seguito sono gestiti con parsimonia, alternando la fertilità con diversi periodi d’infertilità. Il primo è quello interposto nei cicli ovulatori. Il secondo è quello gravidico, volto ad impedire una seconda gravidanza che, a motivo della sua sfasatura, sarebbe deleteria. Il terzo, costituito dall’allattamento, persegue una finalità analoga, anche se in maniera meno rigida. Per inciso, in alcuni paesi, come la Cina, è stato utilizzato come sistema naturale di contraccezione prolungandolo per anni. Il quarto è la menopausa, che spegne la capacità procreativa della donna quando cominciano a mancarle le forze ed il lasso di vita necessari per allevare la prole.

Nella donna, di conseguenza, la ricerca farmacologica si è potuta riferire a ben quattro modelli naturali d’infertilità, che sono invece del tutto assenti nell’uomo. I primi due hanno ispirato i contraccettivi orali attuali. Il terzo ed il quarto hanno insegnato che uno stato protratto d’infertilità è compatibile col perfetto funzionamento delle restanti funzioni fisiologiche. Questi sistemi naturali precorrono le soluzioni umane, inclusa la cosiddetta pillola del giorno dopo. La natura, infatti, non esita ad eliminare l’ovocita già fecondato quando le condizioni ambientali non sono favorevoli al suo ulteriore sviluppo, oppure quando esso potrebbe danneggiare un altro essere vivente che, avendo iniziato in precedenza il suo cammino, ha su lui un diritto di precedenza.

E’ stato anche rilevato che, mentre in campo femminile la ricerca di contraccettivi orali è stata costretta a puntare sull’ovocita già formato, dato che per influenzare l’ovogenesi si dovrebbe intervenire durante lo sviluppo prenatale, in quello maschile sarebbe stato possibile puntare sia sulla spermatogenesi, sia sulle capacità fecondative dello spermatozoo. Ci si è, invece, concentrati sulla prima, probabilmente perché è molto più facile contare gli spermatozooi che non determinarne la funzionalità. Ne sono derivati due inconvenienti. Il primo è la latenza, di circa sei settimane, sia dell’effetto contraccettivo, sia della sua regressione alla sospensione del trattamento. Il secondo inconveniente consiste nel collasso testicolare, causato dalla desquamazione dei tubuli seminiferi, che può danneggiare in maniera irreversibile l’architettura e la funzione dell’intero testicolo.

Sarebbe raccomandabile, di conseguenza, intervenire non sulla spermatogenesi, ma sulle capacità fecondative dello spermatozoo. Per inciso, alcuni agenti finora prevalentemente studiati per le loro proprietà antispermatogeniche, come gli acidi indazol carbossilici ed il gossypol, alterano il metabolismo energetico dello spermatozoo: quest’azione suggerisce che nell’uomo, dove la distanza che lo spermatozoo deve superare per raggiungere l’ovocita è relativamente lunga e comporta un notevole dispendio energetico, essi possano esercitare un effetto contraccettivo a dosi più basse di quelle ipotizzate in base ai risultati ottenuti nel piccolo animale da laboratorio.

Tra le relazioni presentate vanno segnalate due interessanti rassegne sul gossypol, il contraccettivo indubbiamente più avanzato sul piano della sperimentazione e dell’esperienza clinica (Coutinho e Spinola). Quello che desta perplessità non è tanto la sua efficacia, quanto altri aspetti, come la reversibilità degli effetti e la tollerabilità. Rimane vivo l’interesse, inoltre, per gli acidi indazol carbossilici, sia per quelli da tempo sotto studio, come la lonidamina (Saso et al.), sia per altri, di sintesi più recente (Cheng et al.). Le loro possibilità applicative, tuttavia, si collocano in una prospettiva di lungo termine. Gli studi sulla contraccezione ormonale maschile appaiono, al confronto, più avanzati (Meriggiola), ma permangono molte perplessità, soprattutto per quanto riguarda la loro specificità e sicurezza.

Si è anche parlato dell’impiego dei contraccettivi maschili nella lotta contro le specie infestanti (Dell’Omo, Palmery). Si è ricordato, a questo proposito, che il gossypol protegge le piante nelle quali è presente da alcuni insetti nocivi, sterilizzandoli. Esso fornisce, così, un altro esempio di sistema naturale cui la ricerca può ispirarsi. Oltre a non lasciare sul terreno animali morti, gli antispermatogenici presentano, nel loro impiego come pesticidi, una latenza d’azione che dovrebbe impedire agli animali contro i quali sono usati di riconoscerli ed evitarli, come avviene con i veleni ad azione rapida: quello che nell’impiego umano costituisce uno svantaggio, di conseguenza, qui si trasforma in un vantaggio.

Dalla contraccezione si è poi passati alla sterilità maschile, un problema medico di crescente rilevanza ed attualità, ma fin qui relativamente trascurato. Dopo avere tracciato lo stato dell’arte (Isidori), si è entrati nel merito della patologia dello sperma maschile (Baccetti), degli aspetti immunologici, a cavallo tra sterilità e contraccezione (Dondero), e delle prospettive riguardanti il trattamento di questo disturbo (Conte). Si è anche parlato, in maniera diffusa, dei fattori di rischio ambientale (Petrelli et al.), con particolare riguardo alle sostanze dotate di effetti estrogeni.

Molti i nuovi dati sperimentali presentati, alcuni dei quali inaspettati e suscettibili di interessanti sviluppi anche sul piano applicativo: la localizzazione del sistema Fas/Fasl nella spermatogenesi (Filippini e Ziparo), il controllo locale della contrattilità dei tubuli seminiferi (Palombi et al.), il ruolo della prostaglandina-D-sintetasi (Leone et al.), della PUFA (Lenzi e Gandini) e della superossido dismutasi (Mruk et al.) nella fertilità maschile.

L’intervento conclusivo è stato dedicato ad alcune strutture chimiche di base, che con opportune manipolazioni possono essere orientate in direzioni diverse, talvolta opposte, sul piano delle proprietà farmacologiche: esse costituiscono la parte centrale di un progetto di ricerca promosso dalla Bioprogress (Bonanomi et al.).

Nelle conclusioni (Stefanini) è stato sottolineato che la fertilità maschile è un campo di straordinaria attualità, sotto il duplice, ma interconnesso profilo della contraccezione e del trattamento della sterilità. E’ un campo, inoltre, che si distingue per una rilevante, diversificata e qualificata presenza della comunità scientifica italiana.

Dall’incontro sono anche emersi, in relazione ai meccanismi naturali di controllo delle nascite, alcuni spunti che meritano di essere ripresi ed approfonditi nel dibattito bioetico in corso sulla pianificazione responsabile della nascite.

Bruno Silvestrini