GLI “ORPHAN DRUGS” POSSONO DIVENTARE UN IMPORTANTE OBIETTIVO DI RICERCA ACCADEMICA ED INDUSTRIALE EUROPEA
Per uscire dalle note difficoltà (prevedibilmente sempre più forti nell’immediato futuro) le industrie farmaceutiche europee di media o medio-piccola grandezza dovrebbero comportarsi anche da “specialist ‘boutique’ research companies” ed inserirsi nei mercati di nicchia che in ambito EU hanno un potenziale peso economico. Gli “Orphan drugs” possono rappresentare una nicchia molto interessante, purché siano messi in atto forti incentivi per la specifica ricerca industriale ed accademica. Negli USA specifici incentivi hanno portato dal 1983 ad un incremento notevole nello sviluppo dei farmaci orfani (Figura 1).
L’esempio degli USA
L’UE tende da poco tempo ad interessarsi ai farmaci orfani, mentre già nel 1983 il Congresso degli USA aveva autorizzato la FDA a dare corso all’Orphan Drug Act (ODA) per incentivare lo sviluppo di “drugs for which firms had no reasonable expectation of recovering development and marketing costs through sales revenues”. Nel 1984 il Congresso ha poi modificato tale definizione ed ha introdotto il concetto alternativo di “prevalence”, includendo tra gli “orfani” i farmaci che “affect fewer than 200,000 in the US”, in sintonia con la definizione scientifica di “low disease prevalence”. L’incidenza epidemiologica ha dimostrato di avere un ruolo relativo dato che negli USA le Compagnie farmaceutiche hanno posto in studio farmaci per malattie sia ad alta che a bassa prevalenza. Infatti: (1) oltre il 75% delle designazioni erano relative a forme morbose interessanti popolazioni di meno di 50.000 ammalati; (2) il 90% delle designazioni erano relative a forme morbose interessanti meno di 100.000 ammalati.
L’Orphan Drug Act ha previsto le seguenti specifiche incentivazioni:
(1) “Tax credits for orphan drug designee clinical trials”, che permette
la decurtazione del 50% delle spese di ricerca clinica;
(2) “FDA protocol assistance for clinical trials for the sponsors and
investigators of designated orphan drugs”, che consente un’accelerazione
dei tempi di preparazione e dell’esame burocratico dei dossier;
(3) grants specifici della FDA a mezzo degli “Orphan Products Grants
Programs” approvati dal Congresso.
Inoltre nel 1985 un emendamento del Congresso ha affiancato alla brevettabilità una “marketing exclusivity” di 7 anni per i farmaci orfani.
Questa possibilità di “marketing exclusivity” si è rivelata
molto interessante data la sempre maggiore tendenza a ricercare farmaci orfani
biotecnologici. Il 90% di questi ultimi sono prodotti in USA da industrie
di media o piccola grandezza, i cui ritrovati non sempre sono brevettabili
in quanto sono costituiti da molecole o da varianti di molecole presenti
in natura. In tal caso si può ottenere il brevetto di fabbricazione,
ma la stessa molecola biologica può essere prodotta con differenti
tecniche tutte singolarmente brevettabili. Le incentivazioni prima indicate
e l’esclusività di mercato possono ingenerare degli abusi, come dimostrato
negli USA dall’incremento abnorme del fatturato di farmaci sviluppati come
“orfani” mediante i citati interventi. Tale abnorme espansione del mercato
è dovuta a tre fattori principali:
(1) la vendita in molti paesi extra-USA;
(2) l’estensione delle indicazioni a forme cliniche non così rare:
ne è un esempio l’ampliamento del mercato della eritropoietina
inizialmente indicata per la terapia dell’anemia da grave insufficienza renale
in soggetti dializzati;
(3) l’abuso od il misuso per scopi non previsti: ne è un esempio
l’impiego dell’ormone somatotropo per il doping nelle specialità di
sprint e strength training.
La politica europea per i farmaci orfani
Dell’esperienza degli USA si tiene conto nelle regolamentazioni europee, definendo criticamente gli standard per la designazione dei farmaci come “orfani”: ciò per allargare gli spazi di ricerca e mercato dell’industria farmaceutica di media e piccola grandezza, senza venire meno alla criticità ed alla trasparenza che caratterizzano il Parlamento Europeo, la Commissione e l’EMEA.
Nell’EU si desiderano introdurre alcuni degli incentivi attuati negli USA, però con utili correttivi da valutare in senso dinamico in base alle reali rispondenze pratiche della ricerca e dello sviluppo in Europa. In primo luogo, pur considerando valida un’incidenza epidemiologica dello 0,5-1,0 per mille, la designazione di farmaco orfano e la relativa marketing exclusivity riguardano specificatamente la rara forma morbosa primitivamente interessata, con rimozione delle facilitazioni in caso di successiva estensione delle indicazioni cliniche e del relativo mercato. Inoltre, un medicamento può essere designato come orfano nel caso che i suoi sponsor industriali e/o accademici dimostrino che non esistono interventi preventivi e/o curativi per la forma morbosa in causa oppure, se tali interventi già esistono, il medicinale è in grado di apportare un importante miglioramento nell’efficacia clinica del trattamento.
L’autorizzazione all’immissione in commercio dei farmaci orfani avviene con procedura centralizzata e, quindi, spetta all’EMEA che, in base a fondi già regolarmente stanziati dalla UE, opera una congrua riduzione dei diritti che lo sponsor industriale e/o accademico deve pagare per l’esame dei dossiers. è stato inoltre richiesto che l’EMEA conceda una provvisoria designazione di “farmaco orfano” in base ad una documentazione preclinica esauriente, anche prima di dare corso alla fase clinica II. Comunque, il dossier finale deve tenere conto della bassa frequenza della forma morbosa e, quindi, deve basarsi più sulla qualità dei dati clinici che sulla entità della casistica. Come richiesto in USA, l’autorizzazione all’immissione in commercio è opportuno che sia condizionata al proseguimento post-marketing degli studi clinici. Va infine rilevato che la concessione a tempo determinato della marketing exclusivity, anche se fattibile di prolungamento, non preclude minimamente la possibilità che un altro medicamento possa essere designato come “orfano” se le sue caratteristiche condizionano un rilevante progresso nell’efficacia clinica del trattamento della forma morbosa in causa.
Conclusioni
Le più recenti proiezioni relative al comparto farmaceutico indicano che le concentrazioni industriali si faranno più numerose anche se questo inciderà favorevolmente più sulle spese di amministrazione e distribuzione che su quelle della ricerca. L’industria europea medio-piccola, al di là di un improbabile piccolo cabotaggio strettamente nazionale, deve quindi sviluppare interessi “differenziati da” od “integrati con” quelli dei mega-mergers. La strada della ricerca nel campo delle malattie rare e dei relativi “farmaci orfani” può costituire un’alternativa scientifica di notevole respiro e qualificazione. Negli USA, dopo le incentivazioni del 1983 oltre un
centinaio di medicinali orfani é stato approvato dalla FDA portando un consistente progresso terapeutico nel morbo di Gaucher, in alcune forme tumorali, nell’AIDS, in alcune forme dismetabolitiche, ecc. Esaminando criticamente i favorevoli fattori in causa per lo sviluppo dei farmaci orfani si evidenziano: le tecnologie innovative, l’efficienza delle Autorità preposte, i tempi e le modalità di esame della FDA e, non ultima, la relativamente piccola dimensione del gruppo di ricerca industriale e/o accademico. L’industria farmaceutica europea, sempre restia al nuovo ed all’innovativo, potrebbe trovare negli orphan drugs uno strumento di sopravvivenza e, perché no, di sviluppo.
Gianni Benzi *