Gent.mo Direttore,

È stata riportata dalla stampa la notizia che il Pretore di Maglie, in provincia di Lecce, ha imposto alla ASL locale di fornire gratuitamente la somatostatina, facente parte del cosiddetto "metodo Di Bella", ad un bambino affetto da un tumore cerebrale resistente alla tradizionale chemioterapia.

Il commento di quasi tutti i mezzi di informazione nazionali è stato di un supporto, più o meno celato, all'operato del Prof. Luigi Di Bella; egli, con il suo "metodo", prescritto gratuitamente a migliaia di pazienti in circa trenta anni, avrebbe guarito numerosi casi giudicati incurabili dalla medicina ufficiale. La stessa medicina ufficiale viene tacciata di "bieco ostruzionismo e boicottaggio" per motivi basati su "interessi economici consolidati". La terapia del Prof. Di Bella viene inoltre indicata (TG 5 delle ore 20 del 17/12/97) come una sorta di trattamento che stimola le difese immunitarie del paziente mentre la chemioterapia viene demonizzata come devastante.

La medicina ufficiale, ed in questo caso la Società Italiana di Farmacologia, che comprende la Chemioterapia come parte integrante delle proprie discipline per la ricerca e la didattica, non può non intervenire e sottolineare ancora una volta alcuni principi fondamentali.

La medicina oggi si basa sulla evidenza e non sugli aneddoti, sull'esperienza clinica controllata, pubblicata su riviste nazionali ed internazionali qualificate e non su parole non avvalorate da documentazioni ben valutabili.

Il "metodo Di Bella" si basa sull'associazione di più farmaci: somatostatina, melatonina, complessi vitaminici e, spesso, un chemioterapico antitumorale (la ciclofosfamide) somministrato a basse dosi in maniera continuativa.

La somatostatina in particolare è un ormone efficace nei confronti di rari tumori endocrini, gli apudomi, ma non presenta attività obiettiva, clinicamente documentata, in altre patologie neoplastiche. La ciclofosfamide è un chemioterapico ad ampio spettro di attività antitumorale, di comprovata efficacia in numerose neoplasie solide (mammella, polmone) ed ematologiche (leucemie e linfomi).

La comunità scientifica italiana ed internazionale accoglierebbe con estrema soddisfazione risultati positivi eventualmente ottenuti dal Prof. Di Bella con il suo trattamento, qualora egli ne fornisse l'evidenza.

I risultati degli studi clinici si pubblicano su riviste scientifiche nazionali ed internazionali e non si raccontano esclusivamente alla televisione o sulle pagine dei quotidiani.

I pazienti dovrebbero saper che esistono oggi le normative di Buona Pratica Clinica introdotte con legge dello Stato per tutelare il paziente e per permettere di valutare in scienza e coscienza se un trattamento terapeutico è efficace. Ad esse si dovrebbe attenere chiunque propone nuove terapie e ne vuole dimostrare l'utilità.

Infine la Società Italiana di Farmacologia esprime la sua viva preoccupazione per il fatto che i pareri espressi da 2 Commissioni Nazionali, la Commissione Unica del Farmaco e la Commissione Nazionale Oncologica, formate dai migliori esperti italiani nel campo, vengano totalmente disattesi, su base puramente emotiva, creando un gravissimo precedente che rischia di annullare quelle "basi razionali della terapia" cui ogni buon medico deve attenersi per curare i suoi pazienti, senza creare false speranze.

Lo scontro sul metodo Di Bella ha visto sinora privilegiare il dibattito su aspetti formali (la liceità d’usare un farmaco al di fuori delle indicazioni consentite, l’ingerenza più o meno arbitraria della magistratura, la legittimità dell’ordinanza che impone la consegna delle cartelle cliniche, ecc.).

Anche certe trasmissioni televisive che hanno affrontato l’argomento non hanno fatto eccezione: si è discusso soprattutto della qualità delle riviste in cui Di Bella ha pubblicato i suoi lavori piuttosto che del razionale scientifico della sua cura e delle sostanze che la compongono. Il succinto glossario dei principali componenti della cura Di Bella, qui sotto riportato, non permetterà certo ai non addetti ai lavori di giudicare la bontà o meno di essa, ma dovrebbe fornire l’informazione necessaria a comprenderne gli elementi essenziali del dibattito.

 Cancro

Gruppo di malattie caratterizzate da cellule che hanno perduto specifici meccanismi di controllo che presiedono alla moltiplicazione e differenziazione cellulare. Le cellule proliferanti provocano tumori locali che danneggiano le strutture adiacenti.

Gruppi di cellule tumorali sono anche capaci di colonizzare a distanza, dando luogo a metastasi.

Terapia: chirurgica, radiante, medica (chemioterapia).

 Melatonina

Ormone della pineale, piccola ghiandola posta al disotto della calotta cranica, secreta durante la notte e inibita dall’esposizione alla luce. Azione accertata: sincronizzatore dei ritmi biologici influenzati dal ciclo luce/buio o veglia/sonno. Quest’azione rappresenta il razionale per l’utilizzo della melatonina nelle condizioni di alterazione dei ritmi biologici (jet lag, lavoratori notturni, insonnia). Azioni non rigorosamente accertate: prevenzione dei processi d’invecchiamento e delle patologie correlate, azione anti-tumorale.

La melatonina sarebbe efficace come agente anti-tumorale sia per il suo antagonismo alla formazione di radicali liberi, conseguente al tumore o alla chemioterapia, che per l’inibizione della crescita tumorale modulata da particolari ritmi biologici, e per un’azione di stimolo delle difese immunitarie.

Appare, tuttavia, che i soggetti sinora studiati – se si eccettua quelli della cura Di Bella – sono ancora scarsi, il periodo di osservazione limitato, i risultati relativamente modesti.

Una serie di studi "in vitro" ha, tuttavia, recentemente posto in luce una potente attività inibitoria della melatonina sulla crescita di cellule di carcinoma umano della mammella, tumore solido che, come quello polmonare e del colon-retto, è molto resistente alla chemioterapia tradizionale.

La melatonina ha tossicità assai scarsa. Di Bella inizia ad usarla nel 1966.

 Somatostatina

Peptide (un insieme di aminoacidi), inizialmente isolato dal cervello e ritenuto responsabile dell’inibizione della secrezione dall’ipofisi di ormone della crescita (GH), ha visto mutare molto il suo ruolo da quello di neurormone a quello di ormone o fattore locale, presente in un alto numero di cellule dell’organismo, che appaiono dotate di strutture di riconoscimento (recettori) su cui il peptide esercita le sue azioni biologiche. Il tratto gastrointestinale è, per importanza, la seconda area di localizzazione della somatostatina ed è un potente inibitore della secrezione gastrointestinale e pancreatica. È efficace nell’inibire la crescita dei corrispondenti tumori. Ulteriori studi hanno accertato che, oltre che sulle cellule normali e tumorali del tratto gastrointestinale e del pancreas, i recettori della somatostatina sono disseminati su un grande numero di cellule dell’organismo, così che essa è capace di inibire la crescita di molti tumori animali (ossa, cervello, polmoni, prostata, cellule del sangue) e anche di alcuni tumori umani. Tuttavia la somatostatina è inadatta all’uso clinico: la sua permanenza nel sangue è di pochi minuti e rende necessaria l’infusione continua, dopo una iniziale soppressione della secrezione di numerosi ormoni si verifica una ipersecrezione di rimbalzo.

A causa di ciò, la somministrazione del peptide è stata sostituita quasi completamente da quella di suoi analoghi stabili, dotati di maggiore durata di azione e minori effetti indesiderati.

Uno di essi, l’octreotide, si è dimostrato assai promettente nel potenziare l’attività anti-tumorale del tamoxifen nel trattamento del cancro della mammella.

Nel "cocktail" Di Bella, la somatostatina compare nel ’77.

 Bromocriptina

Sostanza semisintetica appartenente alla famiglia dei derivati della segale cornuta. Attiva i recettori per la dopamina presenti nell’ipofisi su cellule tumorali che producono GH e su cellule normali e tumorali che producono prolattina, inibendo così la secrezione di GH in soggetti che lo iperproducono (acromegalici) e la secrezione di prolattina e la crescita del tumore in soggetti che hanno un tumore prolattino-secernente. Un’azione anti-tumorale più generalizzata è svolta dalla bromocriptina probabilmente tramite l’inibizione della secrezione di prolattina, immunostimolante coinvolto nello sviluppo del carcinoma della mammella e della prostata.

 Retinoidi, carotenoidi

Composti che esibiscono le proprietà biologiche del retinolo (vitamina A) o di sostanze naturali ad essa correlate (retinoidi) e precursori della vitamina A (carotenoidi).

Lavitamina  A regola la differenziazione e la proliferazione delle cellule epiteliali e la sua carenza nell’uomo aumenta la suscettibilità a manifestazioni precancerose e riduce la differenziazione cellulare.

La somministrazione di retinolo e di retinoidi si oppone a queste alterazioni a livello delle cellule epiteliali del tratto respiratorio, mammella, vescica, cute. Sembra che i retinoidi inducano la trasformazione delle cellule maligne in cellule mature normali. I carotenoidi agirebbero come precursori dei retinoidi e come anti-ossidanti. Ma sinora si sono dimostrati inefficaci nell'  uomo come agenti protettivi anti-tumorali

Ciclofosfamide

Anti-tumorale tradizionale, apaprtenente al gruppo degli agenti alchilanti (si legano in maniera irreversibile al DNA). Viene utilizzata, associata ad altri chemioterapici, per il trattamento di linfomi, leucemie linfoide, cancro della mammella, del polmone e delle ovaie. Si usa nel trapianto di midollo osseo e come immunosoppressore. Dopo la somministrazione si riscontrano anemia, leucopenia, riduzione delle piastrine

Eugenio E. Muller
Dipartimento di Farmacologia "E. Trabucchi"
Universita' di Milano

Non vi è dubbio che in un paese con un grado minore di analfabetismo scientifico, ma anche e soprattutto con una maggiore attenzione da parte delle autorità sanitarie a ciò che avviene nel mondo della medicina - il professor Di Bella ha iniziato ad usare la melatonina nel 1968, la somatostatina nel 1977 - un caso Di Bella non si sarebbe mai verificato, e non saremmo ora alle prescrizioni per legge della somatostatina, alla strumentalizzazione operata dai partiti, al clamore dei mezzi di informazione.

E' ormai troppo tardi per bloccare un processo che nutre la speranza angosciata di migliaia di pazienti e dei loro familiari. A questo punto una sperimentazione basata sulla somministrazione dei composti che formano la cura Di Bella, che mimasse quanto più possibile le modalità con cui essi vengono somministrati, appariva il minore dei mali. Questa è stata la strada coraggiosamente imboccata dal ministro Bindi, che ha dovuto sin dall'inizio destreggiarsi per smussare gli aut aut delle opposte fazioni, riuscendo, sia pure faticosamente, a riunire in un'unica commissione Di Bella e gli oncologi ortodossi.

In questa situazione di equilibrio precario ci si domanda a cosa giovi l'ennesíma "sparata a zero" di Silvio Garattini. che in un dibattito all'ospedale Fatebenefratelli di Roma ha affermato: nel caso Di Bella sperimentare ha lo stesso valore e raziocinio che voler dimostrare che "aglio, timo, prezzemolo e sale hanno effetto sui tumori".

Non condivido l'intervento di Garattini per almeno due motivi. Il primo è di carattere formale e si riferisce alla sua inopportunità e al contributo che esso darà a rinfocolare la bellicosità dell'altro fronte e a rendere ancora più disorientata e confusa l'attesa dei pazienti. Il secondo motivo è invece di tipo sostanziale e si riferisce al "pepe e al sale" e alla necessità, come ha affermato Garattini, che per cominciare uno studio vi siano "buone ragioni e dati ottenuti con studi di laboratorio". Orbene, per quanto concerne almeno uno dei componenti della cura Di Bella, la somatostatina o il suo analogo (octreotide), una serie molto numerosa di osservazioni sperimentali eseguite su cellule tumorali umane poste in vitro e su tumori umani trapiantati nell'animale ne hanno documentato l'attività antineoplastica in tumori della prostata, mammella, pancreas, colon, polmone ed in altre forme di tumori solidi per i quali le terapie tradizionali si rivelavano a volte inefficaci. L'estensione di questi studi all'uomo, secondo protocolli non controllati, in pazienti con tumori in fase assai avanzata, senza l'accertamento del numero e/o tipo di struttura (recettore) cui si lega la sostanza nel tessuto tumorale, hanno fornito risultati meno soddisfacenti di quelli sperimentali. Sono ora in corso negli Stati Uniti ed in Europa studi clinici condotti secondo le regole stringenti della sperimentazione umana. E' indubbio che quest'ultima pone innumerevoli problemi che, molto probabilmente, non potranno essere risolti dalla sperimentazione ministeriale. Non si tratta tuttavia di sperimentare "pepe e sale", ma sostanze per le quali il dubbio appare più appropriato delle certezze assolute.

Il cosiddetto metodo Di Bella, per quanto se ne sa da un suo libro del 1997 (Cancro: siamo sulla strada giusta?, Travel Factory, Roma) consiste nella somministrazione, a pazienti affetti da malattie neoplastiche, in media (e più costantemente) di sei componenti base (soluzione di retinoidi, tocoferolo, melatonina coniugata, somatostatina o octreotide, bromocriptina, ACTH_1-24) (laddove viene criticato l'impiego del desametasone, ormone sintetico ad effetti consimili a quelli dei glucocorticoidi naturali di cui l'ACTH stimola la produzione dal surrene) e poi dildrotachisterolo, sali di calcio (carbonato e gluconato), acido ascorbico, selenio-metionina, acido tauroursodesossicolico, glucosamina o galattosamina-poligalatturonato, Litrison (noto come "epatoprotettore" vitaminico). ademetionina, colina, integrati, ove del caso, con albumina umana, eritropoietina, leucotrofina, granulochina. Dettaglio assai impor tante è che un certo numero di pazienti viene anche trattato cori chemioterapici antineoplastici quali ciciofosfamide ed idrossicarbamide (lidrossiurea). Ciò rende ulteriormente difficile valutare l'effetto dei componenti base in quanto tali o in quanto associati a chemioterapici di comprovata efficacia.

Nel cosiddetto metodo Di Bella la somatostatina non viene erogata secondo la via consigliata (l'endovenosa) almeno in una parte dei pazienti, cui è data per infusione continua (anche sottocute) con pompa, per un periodo, secondo quanto lo stesso Di Bella scrive, indefinito, essendo stato auspicabilmente ottenuto il consenso informato del paziente e la somministrazione effettuata sotto responsabilità del medico curante (D. L.vo 178/91 art. 25).

La maggioranza dei pazienti di cui Di Bella e suoi collaboratori riportano storie a carattere narrativo hanno ricevuto precedentemente o interventi chirurgici radicali, o radioterapia, o chemioterapia di vario tipo. Non vi sono indicazioni precise circa dosi e durata delle somministrazioni, dei costituenti del protocollo, rilievi a distanza fissa, ma solo saltuarie indicazioni di dosi di alcuni costituenti utilizzati in singoli pazienti.

In tale contesto, viene preteso che il SSN metta in fascia A la somatostatina e tolga la nota limitativa all'analogo stabile octreotide, nella inesistenza di qualsiasi documentazione probante per dare il via ad una sperimentazione secondo i criteri della buona pratica di laboratorio secondo le leggi oggi vigenti in Europa, recepite dall'Italia.

Secondo le linee guida adottate dalla CUF per la riclassificazione dei medicinali, ai sensi dell'art. 8 della legge 24.12.1993 (Interventi correttivi di finanza pubblica- stabilisce che la CUF adotti criteri e riclassifichi i farmaci in fascia A, B, C) il gruppo A è quello dei farmaci essenziali e farmaci per malattie croniche, e comprende i farmaci rivolti al trattamento di gravi patologie per i quali esiste urta soddisfacente ed accreditata efficacia, secondo i seguenti parametri:

E evidente che l'inclusione in fascia A può seguire solo alla documentata evidenziazione. per un farmaco, delle caratteristiche di cui sopra, ciò che non è stato finora fatto dai fautori dei metodo Di Bella, laddove la letteratura scientifica mondiale relativa all'impiego di somatostatina, octreotide o altri analoghi della somatostatina in vari tipi di tumori non fornisce indicazioni positive sui soli dati che avrebbero avuto valore, e cioè riduzione obiettivamente rilevabile fino alla scomparsa della massa tumorale e delle metastasi ed aumento statisticamente significativo della sopravvivenza.

Ma il metodo Di Bella non prevede solo somatostatina o octreotide (e neppure si sa quali siano le dosi medie, minime e massime consigliabili, durata del trattamento e modalità dello stesso), bensì un coacervo di altri costituenti di

cui sono ignote anche la composizione qualiquantitativa (ad es. la miscela di retinoidi) come ignote sono le caratteristiche del prodotto definito melatonina coniugata, modalità di ottenimento e posologie consigliate medie, minime e massime,

In assenza di tutti questi elementi non è possibile delineare un protocollo per dar vita ad sperimentazione clinica; e non può essere autorizzata la rimborsabilità di farmaci quali somatostatina e octreotide, il cui costo, valutato dallo stesso Di Bella a L. 6.000.000 al mese per paziente, nella stima di circa 150.000 pazienti cancerosi in Italia sarebbe pari a 900 MLD mensili e circa 1 0.000 MLD annui, in presenza di un tetto di spesa per farmaci di fascia A o B (rimborsabilità al 50%) fissata dalla legge finanziaria per il 1998 in 11.091 MLD e di cui i componenti della Commissione Unica del Farmaco sono responsabili.

D'altro canto, lo stesso Di Bella scrive che non in ogni caso la somatostatina è indispensabile (in quali casi?).

Bisogna tener presente che, somatostatina e octreotide a parte, altri costituenti del metodo Di Bella possono avere attività antagonistiche sullo sviluppo di specifici tumori: ad es. la bromocriptina non solo inibisce la iperprolattinemia da tumori ipofisari prolattino-secernenti, ma anche porta a riduzione tali tumori; retinoidi - ad es. etretinato e isotretinoina - inducono il primo remissioni in pazienti con leucemia acuta promielocitica, il secondo significative risposte oggettive nella prevenzione di nuovi tumori primari in pazienti già affetti da carcinoma epidermoidali del capo e del collo.

Tutti questi motivi impongono a) la definizione di protocolli che riportino in dettaglio lo schema terapeutico da sperimentare b) la individuazione dei tipi di tumori su cui sperimentare c) la fissazione degli obiettivi primari e secondari della sperimentazione e l'individuazione del tempi entro i quali effettuare i rilievi.

Pare opportuno e doveroso ricordare a riguardo che per convenzione il termine di 5 anni dopo l'adozione di pratiche terapeutiche radicali per neoplasie è considerato quello dopo il quale il paziente può esser ragionevolmente considerato guarito. Donne con tumori monolaterali della mammella allo stadio I asportati hanno l'80% di possibilità di guarigione, il 43% circa degli adenocarcinomi del colon e del retto sono guaribili con intervento chirurgico e terapia adiuvante; più della metà dei pazienti che ottengono remissione completa dalla chemioterapia per carcinoma testicolare (90%) guarisce definitivamente-1 e bambini con leucemia acuta della infanzia sottoposti a chemioterapia che sopravvivono in stato di remissione completa per più di 5 anni hanno una probabilità superiore al 60% di ottenere una remissione permanente o la guarigione (tiro al 1948 la sopravvivenza media era di soli 3 mesi).

Purtroppo la storia clinica di altri tumori (carcinomi del pancreas, carcinoma del seno recidivante e metastatizzato, melanoma a determinati stadi, etc) fa rilevare che le terapie correnti non riescono ancora a prolungare significativamente la sopravvivenza, che rimane molto breve. Su un congruo numero di pazienti affetti da tali tipi di tumori, vergini di altri trattamenti, omogenei per stadio e gravità andrebbe in primo luogo effettuata la sperimentazione del cosiddetto metodo Di Bella in un ben definito protocollo (componenti; dosi; modalità di preparazione; vie di somministrazione; i risultati inconclusivi dei soli somatostatina o octreotide sono ben noti dalla letteratura mondiale), perché solo una tale procedura può essere in grado di far rilevare in tempi relativamente brevi (1 -2 anni), data la rapida evoluzione della neoplasia non trattata, la eventuale riduzione della massa neoplastica e/o delle metastasi, l'aumento della sopravvivenza rispetto a pazienti con uguale tipologia tumorale sottoposti a trattamenti standard e una qualità di vita migliore di quella attualmente garantita da consolidate terapie di supporto, i soli parametri che consentono la valutazione della efficacia di un reale effetto antitumorale.

Sperimentazioni in corso negli Stati Uniti. in Europa ed anche in Italia su anologhi della somatostatina a lunga durata di azione (LAR: Long acting release: octreotide pamoato o acetato) autorizzati da rispettivi organi regolatori (negli USA la Food and Drug Administration, in Italia la CUF) e dai Comitati etici locali si svolgono da diversi anni, con protocolli ben definiti, per valutare in diversi tipi di tumore l'efficacia dei composti detti da soli o in associazione con altri farmaci antitumorali (S-fluorouracile, tamoxifene, fludarabina, altri).

Si tratta di sperimentazioni di costo altissimo (5-10.000.000 per paziente, ciascuna per diversi miliardi), sostenuto dalle ditte che hanno realizzato i nuovi analoghi di cui sopra (per i quali può essere effettuata anche una sola somministrazione mensile) ed i cui risultati sono stati o saranno pubblicati su riviste internazionalmente qualificate.